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讓“記憶的橡皮擦”擦慢一點( 二 )

健康知識養生常識


1906年 ， 德國精神病學家阿洛伊斯·阿爾茲海默在顯微鏡下觀察到一位認知能力下降婦女的大腦有淀粉樣斑塊以及Tau蛋白質的纏結 。 直到1984年 ， 研究人員才確認了β淀粉樣蛋白為阿爾茨海默病患者腦內斑塊主要成分 。
1992年 ， 英國皇家科學院院士、倫敦大學學院教授約翰·哈迪首次在《科學》提出阿爾茨海默病發病的淀粉樣蛋白級聯假說 。 至此 ， β淀粉樣蛋白沉積與阿爾茨海默病的潛在關聯已相當顯著 ， 學術界開始專注研究β淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中的作用 ， 藥企和科研機構也著重開發針對β淀粉樣蛋白的藥物 。 但是 ， 幾十年來 ， 數以百計以β淀粉樣蛋白為靶向療法的臨床試驗以失敗告終 ， 越來越多科學家開始懷疑這一假說 。
不過 ， 2006年 ， 美國明尼蘇達大學研究生西爾萬·萊內在英國《自然》雜志以第一作者身份發表論文 ， 在小鼠模型中直接證明β淀粉樣蛋白的亞型Aβ*56具有神經毒性 ， 會導致小鼠癡呆 ， 這相當于重新給β淀粉樣蛋白假說注入“強心針” ， 當時《自然》評論稱Aβ*56是阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人” 。
因此 ， 阻止Aβ沉積被認為是最可靠的治療策略 ， 而β淀粉樣蛋白假說成為了多年來阿爾茨海默病研究和藥物研發的重要理論支撐 。
值得一提的是 ， 今年9月 ， 美國《科學》雜志發布了題為《學術界污點？》的長篇調查報道 ， 稱發現西爾萬·萊內的多篇論文中圖像可能存在問題 ， 多數論文都與Aβ*56有關 ， 包括上述在《自然》發表的這篇論文 。 目前 ， 《自然》和明尼蘇達大學都表示正在進行調查 ， 但在調查結果出爐前 ， β淀粉樣蛋白假說仍是阿爾茨海默病研究的主要理論依據 。
近年來 ， 隨著研究的逐步深入 ， 越來越多的證據表明 ， 阿爾茨海默病的發病機制不僅局限于神經元 ， 還包括大腦與免疫系統的相互作用 。 新發現的證據表明 ， 免疫系統和神經系統之間的相互作用在疾病的發病機制中起著因果作用 ， 理解和控制免疫系統和神經系統之間的相互作用可能是預防或延遲大多數遲發性中樞神經系統疾病的關鍵 。
阿爾茨海默病新藥
Lecanemab最被看好
按照衛材和渤健公布的第三階段臨床試驗結果 ， Lecanemab在18個月內將受試早期患者的認知下降速度較對照組減緩27% ， 達到試驗的主要目標 。 雖然效果溫和 ， 但這是研究人員首次明確發現藥物或能減緩病癥——阿爾茨海默病藥物的研究仿佛看見了曙光 。
但是 ， 失敗才是阿爾茨海默病藥物的研究現狀——超425億美元投入 ， 千余項試驗開展 ， 至今無一治愈療法 ， 失敗率高達99.6% ， 被稱為藥企研發“死亡谷” 。
2012年 ， 輝瑞和強生宣布停止針對阿爾茨海默病藥物Bapineuzumab的研發；2018年 ， 禮來和阿斯利康宣布停止針對阿爾茨海默病的口服抑制劑Lanabecestat的三期臨床試驗 。
如今 ， 熱度最高同時也是爭議最多的阿爾茨海默病治療藥物的是衛材和渤健聯合開發的旗下首款藥物Aduhelm 。 這款藥于去年6月經過美國食品藥品監督管理局批準上市 ， 是近20年來首個獲批的、基于“β淀粉樣蛋白假說”的用于治療阿爾茨海默病的新型抗體藥物 ， 曾轟動一時 。
當時很多業內人士認為Aduhelm的臨床療效數據不足以支持其獲批上市 。 隨后 ， 這款藥物遭遇了限制使用、銷售慘淡、研發團隊解散等一系列挫折 ， 連續的打擊導致Aduhelm陷入深淵 ， 同時也讓阿爾茨海默病藥物開發成為“無底洞” 。
與Aduhelm同為清除腦部β淀粉樣蛋白沉積的靜脈注射藥物 ， Lecanemab主要針對尚未結塊的β淀粉樣蛋白 ， 有效地減緩了認知能力的下降 。 用美國妙佑醫療國際阿爾茨海默病研究中心主任羅納德·彼得森的話說說 ， 這款新藥“效果算不上巨大 ， 但卻是積極的” ， 意味著“朝正確治療方向邁進了一步” 。 衛材首席執行官內藤晴夫更是稱贊臨床數據具有“里程碑”意義 。