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治療|新冠疫情再度反復，干細胞療法多有效調節新冠癥狀及其后遺癥( 二 )

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MSCs具有強大的抗炎和免疫調節功能 ， 通過抑制肺部浸潤的免疫細胞減輕急慢性肺損傷并降低炎性因子分泌水平 ， 降低CSS發生的風險；同時通過分泌肝細胞生長因子(HGF)等因子 ， 促進ARDS肺損傷中的肺泡-上皮屏障的修復 ， 增強肺組織損傷修復能力 ， 進一步降低肺部纖維化水平；MSC靜脈輸注后體內分布的第一站主要在肺 ， 是治療新冠病毒肺炎的一種具有良好臨床前景的治療選擇 。

治療|新冠疫情再度反復，干細胞療法多有效調節新冠癥狀及其后遺癥
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MSCs的可能作用機制如下：
1、免疫調節作用
免疫異常是重型新型冠狀病毒肺炎患者病情進展的主要原因 ， 而MSC既可調節固有免疫系統 ， 又可調節獲得性免疫系統 ， 成為免疫異常最有潛力的治療手段 。 研究表明 ， MSC可通過一系列機制調節炎癥 ， 包括抑制 T 細胞的過度增殖 ， 誘導CD4 + CD25 + FoxP3 + 調節性T細胞(Tregs)亞群 ， 抑制B細胞過度增殖、分化和免疫球蛋白產生 ， 抑制樹突狀細胞成熟 ， 促進巨噬細胞向抗炎表型極化等 。 MSC 可降低IL-1α、TNF-α、IL-6、IL-12、IFN-γ等參與CSS的主要炎性因子分泌 ， 增加IL-10、血管內皮生長因子(VEGF)等抑炎因子分泌 。
2、MSCs的組織修復和再生作用
MSCs通過分泌一系列的生長因子 ， 如肝細胞生長因子 (Hepatocytes growth factor,HGF)、VEGF、基質細胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor-1,SDF-1)、角質細胞生長因子(Keratinocytegrowth factor,KGF)、 成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor,FGF)、胰島素樣生長因子-1 (Insulin-like growth factor-1,IGF-1) 等來促進細胞增殖和組織損傷修復 。 MSCs 具有潛在的干細胞多能分化功能 ， 以及能夠產生多種細胞因子、生長因子和胞外囊泡的特性 ， 從而能通過影響 NF-κB等多種細胞信號通路來治療或修復病毒引發的肺組織損傷 。 MSCs 靜脈注射后 ， 部分可以歸巢于肺部 ， 分化為肺泡上皮細胞、肺血管內皮細胞等 。
除生長因子外 ， MSCs可以降低肺組織的轉化生長因子-β (Transforming growth factor-β,TGF-β)、TNF-α和膠原蛋白的水平 ， 增加 VEGF 分泌 ， 改善肺部細胞微環境 ， 保護和修復ARDS患者肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞 ， 增加肺泡表面活性物質分泌 ， 促進血管再生 ， 進而發揮其損傷修復作用 。 有證據表明 ， MSCs分泌的血管生成素-1(Angiopoietin-1,Ang-1)和KGF因子有助于修復 ARDS患者體內被病毒損傷的肺泡-毛細血管屏障 。
3、 MSCs 在氧化應激過程中的調控
氧化應激(Oxidative stress,OS)過程在急性肺損傷的過程中能夠發揮重要作用 ， 大量實驗證據提示 ， 合理使用 N-乙酰半胱氨酸等抗氧化制劑可抑制或減輕肺部過度氧化應激損傷 ， 有助于新冠肺炎的治療 。 MSCs 可以減少氧化應激最終產物 ， 提升抗氧化應激能力 。 有體內實驗表明 ， 利用 MSCs 進行氣道給藥能夠保護機體的線粒體功能紊亂 ， 因此有潛力能夠有效治療氧化應激依賴的肺部炎癥疾病 。
4、MSCs減輕ARDS進程和肺纖維化
MSCs可分泌抗纖維化蛋白, 降低膠原含量, 抑制炎性因子以實現抗纖維化作用 。 在博萊霉素誘導的肺纖維化模型中, MSCs能改善小鼠肺膠原沉積和肺纖維化評分; 骨髓或脂肪來源的MSCs可以影響Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達進而減輕肝損傷或肌腱炎癥 。 此外, MSCs的外泌體可調節巨噬細胞表型, 抑制高氧相關的炎癥并防止肺纖維化和肺血管重構 。
5、在合并細菌感染時, MSCs促進細菌清除
新冠肺炎重型患者的中性粒細胞數在發病后13~15天顯著增加 。 考慮重癥患者可能在病毒感染同時合并細菌感染 。 MSCs固有的抗菌特性可能應用于新冠肺炎重型患者 。 研究證實, MSCs的抗菌機制包括: 調節免疫細胞功能; 或分泌細胞因子, 如KGF、人抗菌肽LL-37、脂鈣蛋白2和防御蛋白等 。 雖然MSCs本身缺乏吞噬活性, 但可以刺激單核巨噬細胞增強吞噬細菌的作用 。