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JHO｜針對腦部腫瘤的局部放射免疫藥物早期臨床研究取得積極結果！

健康知識養生常識

撰文|李治中
腦轉移的腫瘤通常生存預后不佳 ， 包括多種高危的兒童腫瘤患者 ， 比如高危神經母細胞瘤 。 除了目前常用的手術、腦部放療和化療 ， 這些患者亟需全新的療法來控制腫瘤進展 。 提高治療效果 。
B7H3(CD276)是一種糖基化的膜蛋白 ， 它在正常組織中表達有限 ， 但在多種成人和兒童腫瘤 ， 包括腦瘤和腦轉移腫瘤細胞上的表達量都比較高 ， 這使它成為一種重要的抗體治療靶點 。 Omburtamab是一種針對B7H3的鼠源單克隆抗體 ， 它和放射性的I131結合在一起 ， 能形成靶向性的放射免疫治療藥物I131-omburtamab 。 以往研究發現 ， 抗體藥物很難通過血腦屏障 ， 但往腦室內注射放射免疫藥物對于腦膜轉移腫瘤可能有效果 ， 并且能降低系統毒性 。 為了探索I131-omburtamab在兒童腫瘤中的安全性和療效 ， 研究者發起了臨床試驗 ， 測試藥物在腦膜轉移兒童腫瘤中的藥物代謝 ， 藥物動力學和初步療效 。
2022年11月12日 ， 紀念斯隆凱特琳癌癥中心KimKramer教授團隊在JournalofHematology&Oncology上發表題為Phase1studyofintraventricularI131-omburtamabtargetingB7H3(CD276)-expressingCNSmalignancies的文章 。 論文公布了腦室內直接注射131I-omburtamab放射免疫療法在腫瘤患者中的1期臨床研究數據 。 研究證實了療法的整體安全性 ， 包括對于兒童腦膜轉移患者 ， 這種療法可以和其它一些方法聯用 。 在部分患者 ， 尤其是神經母細胞瘤腦轉移患者中 ， 觀察到了超出預期的長期生存 ， 最長的已經達到17年 。 如果后續更大規模的對照研究能證明效果 ， 將有望給這部分患者帶來更好的治療方案 。
36名經過治療的高危或復發的腦瘤或腦轉移腫瘤患者 ， 包括神經母細胞瘤、室管膜瘤、橫紋肌肉瘤等被納入研究并接受了1~2個周期的放射免疫治療藥物I131-omburtamab治療 。 研究采取標準的3+3劑量爬坡方案 ， 開始劑量是370MBq ， 最高劑量是2960MBq 。 絕大多數患者沒有遇到劑量限制性毒性 ， 最終1850MBq被定為2期研究推薦劑量 ， 因為更高劑量會帶來顯著的血小板減少癥 。
36位患者中 ， 19位只接受了一個周期的治療 ， 停止的原因主要包括疾病進展（12位） ， 長期骨髓抑制（4位）等 。 剩下的17位患者接受了兩個周期治療 ， 安全性也是可控的 ， 有極個別患者出現3級腦膜炎 。 支持治療和激素治療有效緩解了癥狀 。
JHO｜針對腦部腫瘤的局部放射免疫藥物早期臨床研究取得積極結果！
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I131-omburtamab藥物的I期研究患者信息和劑量爬坡
放射影像檢查發現 ， 藥物展現了良好的組織分布 ， 在腦脊液中的富集濃度顯著高于血液 ， 中位值分別是1.01mGy/MBq和0.04mGy/MBq ， 比例達到24.2 。 在主要器官的放射強度也顯著低于正常組織的最高耐受劑量 。 有趣的是 ， 如果患者以前接受過鼠源抗體治療（比如GD2藥物） ， 那他們血液中的放射免疫藥物清除會更快 ， 導致腦脊液/血液的比例更高 ， 可能進一步提高安全性和治療指數 。
JHO｜針對腦部腫瘤的局部放射免疫藥物早期臨床研究取得積極結果！
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I131-omburtamab藥物局部注射后4小時到48小時組織分布
雖然在這個1期臨床研究中 ， 療效不是主要終點 ， 但研究者在部分神經母細胞瘤患者中觀察到了積極的信號 。 當放射免疫藥物和其它治療方案一起使用的時候 ， 部分患者生存期顯著超越了歷史數據 。 15位患者之中的7位在接受治療后存活了13~17年 ， 這15位患者的中位無進展生存期達到7.5年 ， 中位總生存期達到11.1年 ， 只有13%的患者出現了再次的腦部復發 。 歷史上 ， 這種患者幾乎100%都會復發 ， 中位生存期只有6個月 。 有趣的是 ， 放射免疫藥物劑量和生存期沒有發現相關性 ， 這提示或者低劑量放射免疫藥物就足以產生較好的效果 。