《Science》中科大團隊重磅發現：腫瘤免疫檢查點療法潛在新靶點( 二 ) _健康小知識

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圖2.α-MSH在腫瘤誘導的骨髓生成和免疫抑制中的作用
緊接著，作者探究了α-MSH促進骨髓生成的機制。通過檢測介導α-MSH發揮功能的MC1R至MC5R ，發現只有MC5R在Lin-BM骨髓細胞中高表達，尤其是小鼠骨髓造血干細胞（Lin?cKit+Sca1+(LSK)細胞）（圖3A ， B）。因此，認為MC5R與α-MSH促骨髓生成密切相關。為進一步驗證這一結果，建立了MC5R-/-小鼠模型。結果顯示， MC5R-/-小鼠中，移植LLC誘導LSK細胞增殖和髓系祖細胞CMPS、GMPs的擴增被抑制， TAMCs的聚集減少（圖3C ， D）。可見MC5R在腫瘤誘導的骨髓生成中是必需的。與對照組小鼠相比， MC5R-/-小鼠的LLC、MCA205、MC38或B16F10-GMCSF腫瘤的生長顯著減少，并增強了抗腫瘤免疫（圖3E-I）。 MC5Rfl/flVavcre小鼠的實驗結果與MC5R-/-小鼠模型相似（圖3J）。此外，作者還發現當耗盡T細胞或骨髓間充質干細胞，可逆轉MC5R-/-小鼠對腫瘤的抑制（圖3K ， L）。綜上所述， α-MSH通過MC5R促進腫瘤誘導的骨髓生成和免疫抑制。

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圖3.MC5R在腫瘤誘導的骨髓生成和免疫抑制中的作用
以上研究結果提示MC5R或許是治療癌癥的潛在靶點，為了探討這一可能性，作者用MC5R特異性拮抗劑處理荷瘤小鼠。結果顯示， MC5R拮抗劑延緩了MCA205腫瘤、LLC或B16F10-GMCSF腫瘤的生長（圖4A-C），增強了抗腫瘤免疫，并抑制了LLC荷瘤小鼠的骨髓生成（圖4D-G）。因此，這些結果表明，拮抗MC5R可以增強抗腫瘤免疫功能，具有潛在的抗腫瘤作用，即使在抗PD-1耐藥的腫瘤中也是如此。
【《Science》中科大團隊重磅發現：腫瘤免疫檢查點療法潛在新靶點】髓系細胞在限制ICT的療效中起主要作用。因此作者進一步研究了抑制MC5R依賴的骨髓生成是否提高了ICT的效率或克服了ICT的耐藥性。結果發現，在MCA205、LLC或B16F10-GMCSF荷瘤小鼠中，聯合使用抗PD-1抗體和MC5R特異性拮抗劑對腫瘤的抑制作用要比二者單獨使用要強得多（圖4H-J）。另外，當耗盡MDSCs時，聯合使用抗PD-1抗體和MC5R特異性拮抗劑未能抑制LLC腫瘤的生長（圖4J ， K）。結果表明，拮抗MC5R為提高ICT的效率或克服ICT耐藥性提供了潛在的可能性。

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圖4.MC5R拮抗劑的免疫治療作用
最后，作者探討了α-MSH-MC5R軸與癌癥患者的臨床相關性。結果顯示， MC5R在人外周血單核細胞（PBMC）的造血干細胞中高表達（圖5A）。非小細胞肺癌（NSCLC）患者血清中α-MSH的水平顯著高于健康對照組，并且與PBMC中PMN-MDSCs或M-MDSCs的百分比呈正相關（圖5B-D）。頭頸癌（HNC）患者的檢測結果與NSCLC患者相似，不同的是， HNC患者中α-MSH水平升高與M-MDSCs無關（圖5E-G）。以上結果表明，癌癥患者血清中α-MSH水平增加，并于循環中的MDSCs有關。

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圖5.癌癥患者血清α-MSH濃度與外周血MDSCs百分比的相關性
綜上所述，荷瘤小鼠可促進下丘腦的激活和垂體源性α-MSH的產生，然后作用于骨髓中的LSK細胞，通過激活MC5R信號促進骨髓生成和TAMC擴增。而MC5R特異性拮抗劑可以逆轉腫瘤誘導的免疫抑制，且聯合抗PD-1治療時，可提高ICT的療效或者抵抗ICT的耐藥性。本研究闡明了下丘腦-垂體-骨髓這一神經內分泌途徑促進腫瘤誘導的骨髓生成和免疫抑制的機制，并發現MC5R是有效的癌癥免疫治療靶點，尤其是對ICT耐藥的癌癥。返回搜狐，查看更多