《Science》中科大團隊重磅發現：腫瘤免疫檢查點療法潛在新靶點 _健康小知識

腫瘤誘導的免疫抑制是癌癥逃避免疫監視和免疫攻擊的主要原因。目前，免疫檢查點療法（ICT）在一些癌癥的臨床治療中有很好的效果，其通過靶向細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)來逆轉T細胞的免疫抑制。但是仍有大約70%的癌癥患者對ICT不敏感，因此，尋找有效的ICT靶點是非常必要的。最新的研究表明，中樞神經系統可以調節癌癥的發展和免疫系統的活動，其中主要途徑是通過神經內分泌系統。垂體是神經內分泌系統的“指揮中心” ，其一些下游激素或效應物在癌癥患者中升高，提示神經內分泌系統和垂體單位可能參與調控腫瘤免疫，然而其中的機制仍不清楚。
2022年8月4日，中國科學技術大學周榮斌教授作為第一通訊作者在《Science》（IF=63.714）上發表了題為《Pituitaryhormoneα-MSHpromotestumor-inducedmyelopoiesisandimmunosuppression》的研究論文，深入探究了神經內分泌系統促進腫瘤相關的骨髓生成和免疫抑制及其機制。研究發現阿黑皮素原（POMC）經切割會產生α促黑激素（α-MSH）， α-MSH則通過相應的受體MC1R—MC5R發揮生物學功能。研究結果發現， MC5R與α-MSH促進腫瘤發展密切相關，并提示MC5R是癌癥免疫治療非常有前景的一個靶點。值得注意的是，漢恒生物提供的腺相關病毒HBAAV2/9-Hspa9shPOMC-GFP成功敲低了小鼠垂體中的POMC ，為作者闡明相關機制提供了有力的病毒載體工具。
下面我們一起來看看作者是如何探索其中的機制：
作者首先研究了垂體單位在腫瘤免疫中的作用。為此構建了皮下移植瘤小鼠模型并檢測了垂體激素的水平變化，皮下移植的細胞系包括免疫檢查點療法耐藥的細胞系（LLC肺癌細胞和GMCSF過表達的B16F10黑色素瘤細胞）和免疫檢查點療法敏感的細胞系（MC38結腸癌細胞系和MCA205纖維肉瘤細胞）。結果發現，荷瘤小鼠模型血清中α促黑激素（α-MSH）的產生明顯增加（圖1A ， B）。阿黑皮素原（POMC）經加工可產生α-MSH ，且正常情況下POMC主要在垂體中表達（圖1C）。相比于對照組小鼠，荷瘤小鼠的垂體中葉中POMC表達增加（圖1D ， F）。同時發現，荷瘤小鼠的下丘腦室旁核神經元激活（圖1F ， G），而下丘腦可以調控垂體產生α-MSH 。此外，作者用HBAAV2/9-Hspa9shPOMC-GFP敲低了小鼠腦下垂體POMC的表達，顯著降低了荷瘤小鼠血清中α-MSH的水平（圖1H ， I）。這些結果表明荷瘤小鼠可以激活下丘腦并促進垂體產生α-MSH 。

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圖1.荷瘤小鼠促進下丘腦的激活和垂體源性α-MSH的產生
接著，作者探討了垂體來源的α-MSH在腫瘤生長中的作用。研究發現，抑制垂體中POMC的表達對荷瘤小鼠沒有明顯的毒性，并且抑制了LLC腫瘤的生長，同時增強了腫瘤中CD8+T、CD4+T、NK和NKT細胞的浸潤， IFN-γ也在這些免疫細胞中表達上調（圖2A-D）。然而，補充α-MSH逆轉了POMC的表達抑制對腫瘤生長和抗腫瘤免疫的影響。采用抗CD4和抗CD8抗體處理小鼠，耗盡腫瘤中CD4+和CD8+T細胞，結果發現也消除了敲低POMC對腫瘤生長抑制的作用（圖2E）。結果說明，抑制垂體中POMC的表達可通過增強抗腫瘤免疫來抑制腫瘤生長。
為了研究抑制POMC后如何增強抗腫瘤免疫，作者分析了LLC腫瘤中的腫瘤相關髓樣細胞（TAMCs）的情況。結果發現，抑制POMC顯著減少了腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、多核型骨髓源性抑制細胞（PMN-MDSCs）、單核MDSCs（M-MDSCs）和樹突狀細胞（DC）的聚集（圖2F）。同樣，外源性補充α-MSH抵抗了POMC抑制所導致的荷瘤小鼠中TAMCs的擴增和骨髓生成受損（圖2F ， G）。上述結果表明，垂體產生的α-MSH可促進腫瘤誘導的骨髓生成。作者還進一步研究了TAMCs是否有助于POMC抑制誘導的腫瘤生長抑制。結果發現，在LLC腫瘤中耗盡MDSCs可延緩腫瘤的生長，而與耗盡TAMs無關，說明MDSCs是LLC腫瘤的主要TAMCs（圖2H）。此外，耗盡MDSCs的情況下，下調POMC并不能聯合增強腫瘤抑制和抗腫瘤免疫。在MC38腫瘤中， TAMs和MDSCs均能導致免疫抑制，當二者被耗盡時，也不能增強POMC下調所導致的MC38腫瘤生長抑制和抗腫瘤免疫（圖2I）。以上結果表明，垂體來源的α-MSH可能通過骨髓生成來抑制抗腫瘤免疫。