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【好消息】對國內各新冠突變株均高度有效！中國團隊開發出新的抗體藥物( 二 )

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序列分析發現 ， 奧密克戎S蛋白上有三個突變位點（N440K、G446S和N501Y）位于XG005抗體的識別表位上 。 通過冷凍電鏡結構分析發現 ， 這三個結合位點并沒有顯著影響XG005與RBD的結合 。
雖然N501Y突變使RBD和XG005失去了兩個氫鍵結合 ， 但G446S突變使兩者之間又增加了兩個氫鍵 ， 而N440K突變在減少一個氫鍵結合的同時又增加了另一個氫鍵 。 此外 ， 奧密克戎RBD和XG005之間還形成了兩個鹽橋 。 因此 ， 這三個突變并沒有明顯減弱RBD與XG005的相互作用 ， XG005仍保持了對所有奧密克戎RBD的強大結合力 。
【好消息】對國內各新冠突變株均高度有效！中國團隊開發出新的抗體藥物
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03
更安全 ， 更長效
在確認了XG005的高效中和能力以及保守的中和表位后 ， 研究人員開始將其開發為藥物 。 在細胞實驗中 ， 研究人員發現XG005存在與Fc受體（FcR）的相互作用 ， 進而誘導抗體介導的細胞感染 。 類似的中和抗體 ， 如禮來的LY-CoV1404也同樣有類似的現象 。 為了避免可能存在的ADE效應 ， 研究人員將其FC端進行了工程化改造 ， 減少了FC區域與FcR的相互作用 ， 徹底消除了XG005潛在的ADE副作用 。
保證了抗體的安全性后 ， 研究人員又進一步對該抗體進行了長效化改造 ， 大幅延長了半衰期 ， 預期在體內的有效濃度能維持半年以上 。 這意味著 ， 該抗體可能為受試者提供半年以上的長效保護 ， 即存在著長期預防的價值 。 實驗數據表明 ， 改造后命名為XG005-CYLK的抗體對病毒的中和效力并沒有受到顯著影響 ， 研究人員已將其開發為單克隆抗體藥物ADV2301（XG005M） ， 正在進行臨床前研究 。
最后 ， 研究人員在小鼠中檢測了XG005-CYLK抗體的對真病毒攻毒的保護效果 ， 實驗證實 ， 無論是對BA.2還是BA.5 ， 單劑XG005-CYLK抗體注射便能顯著降低活病毒在小鼠肺部的載量 ， 降低幅度達到1000倍以上 ， 顯示了優異的抗病毒效果 。
04
應用價值很高的被動免疫
目前開發的針對新冠病毒的單克隆抗體藥物 ， 主要是靶向新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike ， S蛋白） 。 S蛋白相當于新冠病毒進入細胞的鑰匙 ， 當抗體藥物與S蛋白的特定位點結合后 ， 就能阻止S蛋白發揮功能 ， 相當于阻斷新冠病毒進入人體細胞的通道 。 病毒無法進入細胞 ， 便不能繁衍復制 ， 最終會被人體免疫細胞清除 。 因此 ， 抗體藥物不但能有效治療新冠病毒感染、降低病毒載量、防止疾病惡化 ， 也能起到預防感染的作用 。
疫苗作為主動免疫的工具 ， 是對抗傳染病最重要的手段 。 然而新冠病毒突變頻率非常高 ， 2022年以來奧密克戎便已出現BA.1→BA.2→BA.5→BF.7/BQ1.1/XBB等幾波不同突變株的大流行 。 根據前幾代毒株開發的疫苗 ， 能夠誘導人體產生的抗體的預防作用已大幅下降 。 并且 ， 現有疫苗的保護作用一般只能維持半年左右 ， 半年后抗體水平大幅下降 ， 疫苗的效果也會大幅降低 。
因此 ， 人工制備的能夠廣譜應對各種突變株的抗體藥物 ， 具有很高的醫療應用價值 。 在疫苗的主動免疫之外 ， 抗體藥物可以增加一層被動免疫的防護 。 普通人群在感染后使用抗體藥物 ， 可以加快癥狀緩解、縮短轉陰時間；在病毒暴露前后使用 ， 可以避免感染 ， 確保關鍵時刻的工作生活出行不受影響 。
此外 ， 社會中還存在大量脆弱人群、不適合接種疫苗的人群 ， 以及免疫缺陷或免疫功能受損的個體 ， 無法通過疫苗激發足夠的免疫保護 ， 這類人群可以使用抗體藥物進行被動免疫 。 另一方面 ， 對于已經感染新冠病毒的高危人群 ， 如老年人、有基礎疾病的人群、免疫缺陷人群、癌癥患者等 ， 及時注射抗體藥物 ， 有望降低重癥率和死亡率 。