Cell子刊：腫瘤內氨水平促進T細胞耗竭，影響免疫治療效果 _健康小知識

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撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
結直腸癌（ColorectalCancer ， CRC）是全世界范圍內發病率第三的癌癥，每年新增發病人數近200萬（僅次于乳腺癌和肺癌），每年導致的死亡人數接近100萬（僅次于肺癌）。大約每25個人就有1人會在其一生中患上結直腸癌。而在我國，結直腸癌年發病人數僅次于肝癌。更重要的是，近30年來， 50歲以下的年輕人群中結直腸癌的發病率一直在上升。
免疫療法的出現，改變了癌癥治療格局。然而，大多數結直腸癌對免疫療法不敏感。一項最新研究顯示，導致結直腸癌對免疫療耐藥的機制之一可能是其腫瘤微環境中積累的高濃度氨。
近日，密歇根大學安娜堡分校的研究人員在Cell子刊CellMetabolism上發表了題為：MicroenvironmentalammoniaenhancesTcellexhaustionincolorectalcancer的研究論文。
研究團隊在結直腸癌小鼠模型中發現，腫瘤微環境中高水平的氨會抑制T細胞生長和功能，導致T細胞耗竭和免疫治療耐藥。
該研究不僅確定了氨導致T細胞功能失調的機制，還證明了使用FDA批準的高血氨癥治療藥物L-鳥氨酸來降低氨水平，可以抑制包括轉移性結直腸癌在內的幾種不同模型的腫瘤生長，這種藥物還能與免疫療法協同作用，增加腫瘤對免疫療法的敏感性。

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氨最初是如何在結直腸腫瘤中積聚的呢？實際上，大多數氨是由于腸道中的微生物產生的，而氨的水平則是由微生物產生和人體細胞分解來實現動態平衡。這項最新研究顯示，氨在結直腸癌腫瘤微環境中積聚并不是因為氨的產量增加了，而是因為腫瘤是去了對氨的解毒能力，對氨的分解減少，導致氨的積聚。
【Cell子刊：腫瘤內氨水平促進T細胞耗竭，影響免疫治療效果】高水平的氨會誘導T細胞代謝重編程，增加T細胞耗竭，減少T細胞增殖。對結直腸癌患者的研究顯示，他們的血清氨水平升高，而且這與T細胞反應改變、不良結局和免疫檢查點阻斷療法無效相關。
有許多因素導致腫瘤對免疫療法的耐藥性，但很少有治療干預措施可以重新激活對免疫療法的敏感性。在這項研究中，研究團隊嘗試加強對氨的清除以重新激活T細胞，他們選擇使用L-鳥氨酸（L-Ornithine）， L-鳥氨酸在臨床上用于治療高血氨癥，通過刺激尿素循環和谷氨酰胺合成來清除氨。
結果顯示，加強氨的清除可以重新激活T細胞，減少腫瘤生長，延長腫瘤小鼠模型的生存期。此外，降低腫瘤微環境中的氨還可以增強抗PD-L1單抗的功效。這些發現表明，加強氨的清除可以重新激活T細胞，是一種增強免疫療法效果的新方法。
這項研究提出了一種相對安全的、經FDA批準的方法來降低氨的水平，從而幫助免疫療法更有效地治療癌癥。這也為治療癌癥和重新激活免疫系統提供了潛在的新方法。

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研究團隊表示，氨的積累可能不僅局限于結直腸腫瘤。只有大約20-30%的癌癥患者對免疫療法敏感，這意味著超過70%的癌癥患者無法從免疫療法中獲益。而這項研究可能為解釋其他癌癥的免疫療法耐藥性打開了大門。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00504-6

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