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血清|《科學》子刊：對化療耐藥的三陰性乳腺癌，這次屈服了！( 二 )

治療化療患者反應細胞研究陰性劑量局部mg血清因子紫杉醇反應組



血清|《科學》子刊：對化療耐藥的三陰性乳腺癌，這次屈服了！
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▲ 參與2期試驗的TNBC患者報告的毒性反應
研究人員還比較了治療有反應組和無反應組患者血清中細胞因子的含量 ， 他們采集了20位患者（13例有反應 ， 7例無反應）在2個化療周期的第1、2、5天采集的血清樣本 ， 隨后分別檢測了38種細胞因子的含量 。
經比較發現 ，無 反應組患者第1個周期GM-CSF濃度升高 ， 第1和2周期中IL-10、IL-1A和IL-6升高 。 VEGF、IFN-α2和IL-12p40的濃度在有反應組和無反應組之間也有差異。
緊接著 ， 研究人員試圖通過PCA（主成分分析）來探索潛在的預測標志物 ， 結果顯示：在第1和2個化療周期的第5天 ， 無反應組患者的血清細胞因子濃度比有反應組患者有更大的整體變化 。 熱圖顯示 ， 在第1和2個化療周期的第5天 ，無 反應組患者的血清中含有較高濃度的FGF-2、VEGF、IL-8、IL-12p40、IL-1a和IL-6。 此外 ， 線性混合效應回歸分析顯示 ， 這些細胞因子濃度與較差的治療反應相關 。

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▲ 2期試驗中患者血清細胞因子濃度 A.在第1、2個化療周期的第1、2、5天對20名患者的血清樣本中的38種細胞因子進行檢測 ， 有反應組（n=13 ， 藍色）和無反應組（n=7 ， 紅色）細胞因子濃度的差異 B.對有反應組和無反應組在第1、2個周期的第5天的血清細胞因子進行PCA分析 C.有反應組和無反應組在第1、2個周期的第5天細胞因子濃度熱圖 ， 數據被標準化為每個細胞因子的z分數 。 *P<0.05；**P<0.01 。
在研究的最后 ， 研究人員進一步探索了治療有反應組和無反應組循環中和腫瘤內免疫細胞群體的變化 。
對于循環中的免疫細胞 ， 研究人員在化療第1天、第17天（第1周期）和第38天（第2周期） ， 分析了2位有反應患者和2位無反應患者的PBMC（外周血單個核細胞） 。
結果顯示 ， 在化療后第17天 ，有反應患者的CD4和CD8 T細胞數量比無反應患者高 ， 而在無反應者中 ， 單核細胞更多的表達典型的標志物（CD123、CD172a、CD58、HLA-DR、NOS2和TNF-α） ， 且這些特征在第2個周期仍然存在（除了CD4 T細胞數量） 。 tSNE降維結果顯示 ， 在2個化療周期中 ，有反應患者的CD8效應記憶T細胞數目增加 ， 而無反應患者的髓系細胞數目增加 。

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▲ TNBC患者循環免疫細胞分析 A. 4位患者（2位治療有反應、2位無反應）在治療第17天和第38天CD45+的PBMC細胞中免疫細胞群體相對于基線水平的log2倍變化熱圖 B. 1位有反應患者和1位無反應患者在基線、治療第17天和第38天的tSNE圖
對于腫瘤內的免疫細胞的變化 ， 研究人員對6位患者（3位治療有反應、3位無反應）的乳腺腫瘤組織進行了質譜成像分析 ， 研究顯示 ， 在化療結束時 ，無反應患者的腫瘤組織中M2型巨噬細胞浸潤增加 ， 而有反應患者的腫瘤組織中CD15+粒細胞增加 。
總的來說 ， 這個1/2期臨床試驗結果表明 ， NOS抑制劑聯合紫杉醇可在TNBC中重塑腫瘤微環境中的免疫細胞組成 ， 治療后腫瘤組織里中性粒細胞數目和巨噬細胞極化的改變可能預示著不同的治療效果 。
此外 ， 這一療法的總體響應率為45.8% ， 對于常規化療抵抗的局部晚期TNBC響應率高達81.8% ， 且安全性較高 ， 這些結果都為今后的3期臨床試驗奠定了堅實的基礎 。
參考文獻
1.Triple-negative breast cancer: Clinical features and patterns of recurrence. Clinical Cancer Research. 2007