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溫度與觸覺感受器的發現之路——2021年諾貝爾生理學或醫學獎

感知冷、熱以及觸覺的能力對人類生存至關重要 ， 這是我們與周圍世界互動的基礎 。 在日常生活中 ， 我們通常認為這些感覺是理所當然的 ， 但神經沖動是如何產生并使溫度和壓力可以被感知的？2021年的兩位諾貝爾生理學或醫學獎得主給出了答案 。

溫度與觸覺感受器的發現之路——2021年諾貝爾生理學或醫學獎
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文/付小雨沈偉
北京時間2021年10月4日 ， 2021年諾貝爾生理學或醫學獎評選結果揭曉 。 諾貝爾獎委員會宣布將本年度的諾貝爾生理學或醫學獎授予美國加利福尼亞大學舊金山分校的戴維·杰伊·朱利葉斯（DavidJayJulius）教授和美國斯克利普斯研究所（TSRI）的阿德姆·帕塔普蒂安（ArdemPatapoutian）教授（見圖1） ， 以表彰他們在“發現溫度和觸覺感受器”方面作出的巨大貢獻 。

溫度與觸覺感受器的發現之路——2021年諾貝爾生理學或醫學獎
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早在17世紀 ， 法國哲學家勒內·笛卡爾（RenéDescartes）就設想將皮膚不同部位與大腦連接起來的線 ， 一旦腳接觸明火就會向大腦發送機械信號（見圖2） 。 后來的科學發現揭示了感覺神經元的存在 ， 它們使人們能夠感受外界環境的變化 。 回顧歷史 ， 諾貝爾生理學或醫學獎曾多次頒發給感覺神經生物學領域的科學家 ， 本屆諾貝爾獎的頒發再次證明了探索感覺機制的重要性 。
辣椒素助力溫度受體的發現
1969年 ， 英國愛丁堡大學動物學系的兩名研究者發現trp基因突變的果蠅在連續刺激的條件下無法維持趨光性 。 在基因克隆技術風起云涌的20世紀80年代 ， 美國加利福尼亞大學伯克利分校的研究人員利用分子生物學技術克隆出trp的DNA序列 ， 并預測這可能是一個離子通道蛋白基因 。 隨著基因組學的進一步發展 ， 人們很快發現在哺乳動物中有超過30個TRP通道蛋白家族成員 ， 包含7個亞族 。 但是 ， 這些蛋白到底有什么生理作用？直到本次諾貝爾獎得主朱利葉斯發現了辣椒素受體（后來被命名為TRPV1） ， 對TRP通道蛋白功能的研究才有了突破 。
朱利葉斯在博士后期間通過表達克隆與電生理分析相結合的方式 ， 成功分離出編碼5-羥色胺受體1C的基因 ， 這為他后期克隆辣椒素受體奠定了基礎 。 朱利葉斯等人用這套克隆方法從嚙齒動物背根神經節的cDNA文庫中篩選到了能被辣椒素激活的基因trpv1 。 他們發現 ， TRPV1通道不僅能被辣椒素激活 ， 還能被高溫激活而打開 ， 其激活閾值為40℃ ， 接近熱痛的心理物理閾值 。 此外 ， 為了證明TRPV1蛋白自身可以被熱刺激激活 ， 朱利葉斯實驗室將純化后的TRPV1蛋白重構于人工脂質體上 ， 發現其仍然具有溫度感受功能 。 TRPV1的發現完美地解釋了吃辣椒時總是感到熱的原因 。

溫度與觸覺感受器的發現之路——2021年諾貝爾生理學或醫學獎
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在生理意義上 ， 作為唯一能被辣椒素激活的受體 ， TRPV1的作用及其在轉導辣椒素的傷害性、炎癥和高熱效應等方面的重要作用在小鼠中得到了證實 。 缺乏trpv1基因的動物表現出對急性傷害性熱刺激的痛覺反應下降 ， 對炎癥性痛覺過敏（hyperalgesia）的熱敏感性下降 。 不過 ， trpv1的缺乏并不會導致這些感覺完全消失 ， 說明必然有其他熱敏蛋白存在 。 科學家把目光轉向其他TRP通道蛋白 ， 最終鑒定出TRPM3、TRPA1與TRPV1共同介導了傷害性熱刺激的感受 。 這些溫度敏感型的TRP被合稱為thermoTRPs 。
TRPV1蛋白結構是使用冷凍電鏡解析的第一個膜蛋白結構 ， 由朱利葉斯和美國加利福尼亞大學舊金山分校的程亦凡教授在2013年合作完成 。 冷凍電鏡解析蛋白結構表明 ， TRPV1有兩個控制離子通過的位點 ， 在陽離子傳導孔的兩端形成兩個突出的物理結構 ， 辣椒素的結合位點位于靠近細胞質側的膜深處的口袋 。 最近的一項結構研究表明 ， 高溫會在辣椒素結合的TRPV1通道中產生兩種構象門控轉變 ， 第一個過渡態為通道打開做好準備 ， 第二個過渡態導致通道打開 。