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溫度與觸覺感受器的發現之路——2021年諾貝爾生理學或醫學獎( 二 )


TRPV1蛋白的發現進一步帶動了科學家對thermoTRPs的研究興趣 ， 這不僅在解密人類如何感受溫度方面具有突破性意義 ， 也證明了溫度受體在藥物研發和臨床應用等方面有很大潛力 。 在藥物研發方面 ， TRPV1通道是新一代止痛藥/鎮痛藥的潛在目標 。 慢性疼痛的治療常常不能令人滿意 ， 當前治療疼痛的藥物市場仍然由已經存在了幾十年的藥物為主導 ， 如阿片類藥物 ， 雖然它是有效的止痛藥 ， 但會讓人上癮 。 避免阿片類藥物副作用的合理策略是以疼痛通路的起點（即傷害感受器）作為靶點 。 因此 ， 制藥企業對響應有害刺激的TRP通道表現出極大的興趣 。 高劑量的辣椒素和位點特異性注射被臨床證明在骨關節炎患者、帶狀皰疹后神經痛患者和糖尿病多發性疼痛患者中有緩解疼痛的作用 。 但是 ， 由于辣椒素會引發強烈的初始疼痛反應 ， 并會引起體溫改變 ， 從而限制了患者的耐受劑量 。 為了減少這種不利影響 ， 市面上開發出“非刺激性”TRPV1激動劑 ， 如olvanil(NE19550)和MRD-652 ， 它們在受體的激活動力學方面與辣椒素不同 ， 這些化合物顯示在疼痛的動物模型中是有效果的 ， 但其臨床價值仍有待證明 。 在臨床應用方面 ， thermoTRPs是潛在的治療熱/冷過敏和低敏癥的方法 。 人類有幾種遺傳性的“TRP通道病” 。 在thermoTRPs中 ， 常染色體顯性的家族性發作性疼痛綜合征1型是由TRPA1中的點突變引起的 ， 表現為由寒冷、禁食和身體壓力引發的上半身衰弱疼痛發作 。 多項研究調查了單核苷酸多態性(SNP)在TRP通道基因中的作用 ， 并確定了TRPA1710G>A與神經性疼痛和矛盾的熱感之間的關聯 。 此外 ， TRPV11911A>G與冷痛覺減退有關 ， 而TRPV1中的其他幾個SNPs改變了對辣椒素的敏感性 。 除此之外 ， 這些獨特的溫度受體還可能被用作生物傳感器而應用到工業中 。
帕塔普蒂安開拓新領域
另一位獲獎者阿德姆·帕塔普蒂安在事業發展的早期也加入溫度受體的研究中 ， 曾與朱利葉斯實驗室同時分別發現了冷覺受體TRPM8 。 隨后 ， 帕塔普蒂安開始關注更為復雜的機械力感受機制 。 他和他的博士后伯特蘭·科斯特（BertrandCoste）首先篩選確定了Neuro-2A細胞系可以感受機械壓力 ， 并對其表達基因進行了分析 。 最終 ， 他們確定了72個候選基因 ， 并對候選基因進行RNA干擾以分別沉默這些基因的表達 ， 再對沉默后的細胞系進行壓力測試 ， 使用膜片鉗記錄其電流 。 最終 ， 他們發現使用RNA沉默的方法敲除FAM38A基因可以消除由機械力激活的電流 ， 該基因表達的蛋白被命名為PIEZO1（希臘語為“壓力”的意思） 。 研究發現 ， 將PIEZO1表達在人胚腎細胞系（HEK-293）中 ， 可以使原本對機械力不敏感的細胞產生機械力敏感電流 。 隨后 ， 帕塔普蒂安等人根據PIEZO1同源分析又發現了第二個機械敏感通道PIEZO2 。 PIEZO2在背根神經節感覺神經元中表達 ， 在轉基因小鼠中敲除PIEZO2基因則會導致小鼠缺乏輕觸感覺 。 此外 ， PIEZO2還參與小鼠的本體感受 ， 其缺失會導致小鼠運動不協調和肢體位置異常 。 至此 ， 帕塔普蒂安等人鑒定出一種全新的脊椎動物機械敏感通道 ， 并確認它們在機體觸覺和本體感覺中的關鍵性作用 。

溫度與觸覺感受器的發現之路——2021年諾貝爾生理學或醫學獎
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PIEZO蛋白代表了一類全新的脊椎動物機械敏感通道 ， 與之前已知的離子通道家族沒有任何相似之處 ， 它們是迄今為止鑒定出的最大的跨膜離子通道亞基 。 帕塔普蒂安、楊茂君、肖百龍、李雪明、羅德里克·麥金農（RoderickMacKinnon）等研究團隊的工作揭示了PIEZO1和PIEZO2的高分辨率結構 ， 并表明這些通道形成具有中心離子傳導孔和3個外圍大型機械傳感螺旋槳形葉片的同三聚體結構（見圖3） 。 當對膜施加機械力時 ， 彎曲的葉片變平并導致中心孔的開口 ， 帶有彎曲葉片的螺旋槳狀結構產生較大的平面內膜面積膨脹 ， 從而感知到精細機械力 。