可殺死多種實體腫瘤！口服“抗癌神藥”要來了？本文講出實情人乳頭瘤病毒|醫生|疾病

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“攻克癌癥”一直以來都是我們希望實現的重大突破，隨著對于癌癥機理研究的不斷深入和藥物開發進程的不斷進展，我們離這個目標可以說是越來越接近了。
在2023年，美國癌癥治療和研究機構City of Hope（希望城市）發布的信息顯示，該機構科學家研究的一種小分子口服化療藥物AOH1996 ，在目前完成的臨床前研究中，該藥物對于多數實體惡性腫瘤細胞都有抑制生長的作用，該研究成功在2023年8月發表于權威學術期刊Cells Chemical Biology上，研究結果顯示，無論是單獨治療還是聯合其他藥物治療，該藥物對于多種實體腫瘤，包括常見的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、腦癌、皮膚癌、肺癌等，都能夠抑制腫瘤生長，且未發現可察覺的副作用。

這樣的消息一出，可以說引發了很大的關注，這樣一種能夠殺死“所有實體腫瘤細胞”的小分子口服藥物，真的如此神奇嗎？要從臨床前研究真正進入到臨床應用，還有多少路要走呢？我們今天的這篇科普文章，就來為大家介紹一下這個抗腫瘤的神奇藥物——AOH1996 。

AOH1996如何殺死實體腫瘤細胞？這個小分子藥物殺死腫瘤細胞的作用靶點是增殖細胞核抗原（簡稱PCNA），這種物質是真核生物中廣泛存在的一種保守的多面蛋白，在細胞的DNA復制和修復過程中起著關鍵的作用，而在癌癥篩查過程中， PCNA還被作為監測腫瘤進展的一種標志物。
癌癥細胞是一種出現異常突變的機體細胞，因為異常突變的出現，導致細胞的增殖失去控制，導致其他的組織器官被破壞，引發重大的健康問題，這種細胞的突變，同樣也發生在PCNA這種關鍵蛋白上，癌細胞上的PCNA蛋白同樣重要，而且與正常細胞的PCNA相比已經發生了變化，因此，被稱作“癌癥相關PCNA”（caPCNA）。
新型抗癌藥物AOH1996的作用機理就在于這個藥物能夠高度選擇性的識別癌癥相關PCNA蛋白并對其產生抑制作用，從而達到阻止癌細胞分裂復制的作用。
這個小分子化合物從化學結構上來看并不起眼，但它也是經過多年來的篩選而來的，相比研究團隊之前開發的藥物AOH1160 ，該化合物用改變了其中的部分化學結構，使其具有更好的代謝特性和穩定性，成為了一種潛在的，可以被人口服使用的小分子化療靶向藥物。

在接下來的體外細胞實驗中，該團隊對正常細胞和70多種（癌癥）細胞系中測試了AOH1996 。研究者發現， AOH1996選擇性地殺死了癌細胞，中位的藥物濃度約為300 nM ，該藥物濃度能夠抑制50%的腫瘤細胞生長。

【可殺死多種實體腫瘤！口服“抗癌神藥”要來了？本文講出實情】更令人可喜的是， AOH1996對非惡性細胞沒有明顯的毒性，其對正常細胞的安全閾值高達10μM（是有效濃度的33倍以上）。體外細胞實驗結果證明，該藥物誘發了癌細胞的細胞周期變化（G2/M或S期停止）和細胞凋亡，但不會誘導非惡性細胞（正常細胞）的凋亡。
接下來，研究團隊還對實驗動物進行了相應的藥物測試，在小鼠的口服藥代動力學研究中， AOH1996的半衰期比AOH1160增加了約27% ，顯然，相比缺乏代謝能力的AOH1160 ， AOH1996更適合口服途徑使用。

接下來，在患有小細胞肺癌、乳腺癌或神經母細胞瘤異種腫瘤的小鼠中評估了其抗癌活性。藥物治療顯著減少了腫瘤負擔，而且不會造成明顯的體重減輕或死亡。在對狗進行的動物實驗中，研究團隊給藥劑量超出了有效劑量的6倍時，仍然沒有出現任何的副作用風險。