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安羅替尼在復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤中的療效和安全性( 二 )

健康知識養生常識


尚未有臨床試驗評估安羅替尼治療復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤的表現 。 鑒于安羅替尼在軟組織肉瘤和其他腫瘤類型中具有良好的抗腫瘤活性 ， 我們假設安羅替尼可有效治療復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤 。
研究結果
患者
2018年9月1日至2019年4月30日期間 ， 對49例患者進行了資格審查 ， 42例患者入選（圖1） 。 中位年齡為28.0歲（IQR:18.0 ， 36.0） ， 59.5%為男性 。 大多數患者被診斷為骨肉瘤（n=29；69.05%）或軟骨肉瘤（n=9；21.43%） 。 25例（59.52%）患者為IVA期 ， 15例（35.71%）為IVB期 ， 39例（92.86%）患者發生肺轉移 。 所有患者均接受過輔助化療 ， 7例（16.67%）患者接受過至少2線化療 。 患者人口統計學和基線特征如表1所示 。
安羅替尼在復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤中的療效和安全性
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圖1.研究流程
安羅替尼在復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤中的療效和安全性
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表1.患者人口統計學和基線特征
療效評估
安羅替尼給藥方案為口服12mg/d 。 每個周期用藥2周 ， 停藥1周 。 中位隨訪時間為9.6個月（95%CI8.4-10.8） 。 數據截止日期為2020年1月1日 。 28例（66.7%）患者發生PFS事件 ， 中位PFS為5.3個月（95%CI3.5-8.4個月） ， 3個月PFS率為71.27%（圖2A） 。 骨肉瘤患者的中位PFS為4.8個月（95%CI3.5-7.1個月） ， 3個月PFS率為75.86%（圖2B） 。 軟骨肉瘤患者的中位PFS為2.8個月[95%CI1.3個月-未達到（NR）] ， 3個月PFS率為44.44%（圖2C） 。 尤文肉瘤/原始神經外胚層腫瘤（PNET）患者只有3例入組 ， PFS分別為8.3、8.4和11.1個月 。 14例（28.6%）患者發生OS事件 ， 中位OS為11.4個月（95%CI10.1個月-NR）（圖2D） 。 骨肉瘤患者中位OS未達到（95%CI ， NR ， NR） ， 軟骨肉瘤患者中位OS為11.4個月（95%CI1.8-21.1個月） 。
安羅替尼在復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤中的療效和安全性
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圖2.（A）意向治療（ITT）人群（B）骨肉瘤患者（C）軟骨肉瘤患者PFSKaplan-Meier曲線；（D）ITT人群OSKaplan-Meier曲線
沒有患者達到CR 。 值得注意的是 ， 4例患者 ， 包括2例骨肉瘤患者 ， 達到PR（圖3） 。 總體人群共有4例患者獲得緩解 ， ORR為9.52% 。 骨肉瘤患者中有2例達到PR ， ORR為6.90% 。 此外 ， 29例患者SD ， 總體人群DCR為78.57% 。 骨肉瘤患者DCR為75.86% 。 3例尤文肉瘤/PNET患者中 ， 2例達到PR ， 1例達到SD ， ORR為66.67% ， DCR為100%（表2） 。
安羅替尼在復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤中的療效和安全性
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圖3.安羅替尼治療后靶病變直徑總和最佳百分比變化瀑布圖 ， 根據RECIST1.1版
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表2.各腫瘤類型總體最佳療效
安全性
中位治療周期為7（范圍2-22） 。 7例（16.67%）患者劑量從12mg/d降至10mg/d 。 其中1例患者仍無法耐受劑量降低的安羅替尼 ， 最終因AE而永久停止治療 。 20例患者因PD停止治療 。 數據截止時 ， 10例患者仍在接受安羅替尼治療 。 所有（100%）患者至少出現一種AE（表3） 。 最常見的AEs是高血壓（66.67%）、甲狀腺功能減退癥（54.76%）、掌跖紅斑綜合征（40.48%）、蛋白尿（40.48%）和腹瀉（40.48%） 。 23例（54.76%）患者出現3級及以上AEs ， 包括高血壓（19.05%）、高甘油三酯血癥（9.52%）和掌跖膿皰病（7.14%） 。 此外 ， 15例（35.71%）患者出現嚴重AEs（SAEs） ， 其中7例（16.67%）與治療相關 。 4例（9.52%）死亡 ， 腦轉移、呼吸困難、胸腔積液和猝死各1例 ， 均與治療無關 。
安羅替尼在復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤中的療效和安全性
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表3.不良事件（AEs）
討論
本研究表明 ， 安羅替尼用作復發性或轉移性原發性惡性骨腫瘤的二線或以上治療方案 ， 表現出良好的抗腫瘤活性 。 據報道 ， 缺乏靶向治療方案的難治性或轉移性骨肉瘤患者的4個月PFS率為12% 。 在本研究中 ， 接受過多線治療的晚期骨肉瘤患者經安羅替尼治療 ， 3個月PFS率為75.86% ， 中位PFS為4.8個月 ， 達到研究的主要終點 。 PFS與II期試驗中接受瑞戈非尼（3.6個月 ， 95%CI2.0-7.6個月）和索拉非尼（4個月 ， 95%CI2-5個月）晚期骨肉瘤患者相當 。 接受索拉非尼治療的晚期骨肉瘤患者4個月PFS率為46% ， 而接受安羅替尼治療的晚期骨肉瘤患者3個月PFS率為75.86% ， 較為顯著 。 盡管與化療相比 ， 安羅替尼帶來PFS顯著改善 ， 瑞戈非尼和索拉非尼治療后PFS也得到改善（程度稍低） ， 但接受這三種藥物治療的患者ORR仍然較低（接受安羅替尼、索拉非尼和瑞戈非尼治療的患者ORR分別為6.89%、14%和13.6%） ， 表明MKI單藥治療后腫瘤緩解有限 ， 需要進行聯合治療（如聯合化療） 。