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安羅替尼在復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤中的療效和安全性

健康知識養生常識

安羅替尼是一種新型VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit多靶點激酶抑制劑 ， 研究表明了安羅替尼在難治性軟組織肉瘤患者中的療效和安全性 ， 但尚未有臨床試驗評估安羅替尼治療復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤的表現 。 本研究是一項多中心單臂試驗 。 病理證實的復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤患者符合入組條件 。 安羅替尼給藥方案為口服12mg/d 。 每個周期用藥2周 ， 停藥1周 。 主要終點為意向治療（ITT）人群無進展生存期（PFS） 。 次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和總生存期（OS） 。 根據NCICTCAE4.03版評估不良事件（AEs） 。 入組了42例患者 。 總體人群中位PFS為5.3個月（95%CI3.5-8.4個月） ， 骨肉瘤患者為4.8個月（95%CI3.5-7.1個月） ， 軟骨肉瘤患者為2.8個月[95%CI1.3個月-未達到（NR）] 。 總體人群中位OS為11.4個月（95%CI10.1個月-NR） ， 骨肉瘤患者未達到（95%CI ， NR ， NR） ， 軟骨肉瘤患者為11.4個月（95%CI1.8-21.1個月） 。 ORR為9.52% ， DCR為78.57% 。 54.76%的患者出現3級或以上AEs ， 包括高血壓（19.05%）、高甘油三酯血癥（9.52%）和掌跖膿皰?。?.14%） 。 無治療相關死亡報告 。 安羅替尼在復發或轉移性原發性惡性骨腫瘤中表現出較好的抗腫瘤活性 ， AEs可控 。
研究背景
骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文肉瘤是常見的惡性骨腫瘤亞型 。 骨肉瘤好發于兒童、青少年和青年 ， 占所有成人癌癥的1-2% 。 骨肉瘤主要治療方案通常包括手術切除結合多柔比星、順鉑、異環磷酰胺和甲氨蝶呤新輔助和輔助化療 。 這些治療方案顯著改善了局限性骨肉瘤患者的預后 ， 長期生存率達到65%至70% 。 異環磷酰胺或吉西他濱聯合多西他賽挽救性治療在缺乏靶向治療方案的化療難治或轉移性骨肉瘤患者中療效不佳 ， 4個月無進展生存率低至12% 。 骨肉瘤高頻基因突變較少 ， 主要攜帶體細胞拷貝數變異 。 缺乏可靶向治療的高頻基因突變使得分子靶向治療具有挑戰性 ， 大部分療效不佳 。 此外 ， 免疫檢查點抑制劑（ICIs） ， 包括PD-1/PD-L1抑制劑 ， 在骨肉瘤中療效不佳 。
尤文肉瘤是一種侵襲性骨和軟組織肉瘤 ， 可發生于任何年齡 ， 青少年和青年發病率較高 。 尤文肉瘤的主要治療方案包括手術、強化新輔助和輔助化療和/或放療 ， 局限性尤文肉瘤患者的5年總生存率為65%-75% 。 廣泛的手術切除、高強度化療、放療后 ， 復發或轉移性尤文肉瘤的5年生存率仍低于30% 。 軟骨肉瘤對化療和放療均耐藥 ， 復發后5年生存率僅為5% 。 因此 ， 迫切需要新的有效的治療方案 。
越來越多的證據表明 ， 多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在骨肉瘤中具有抗腫瘤活性 。 NCCN指南推薦TKIs作為化療后進展的晚期骨肉瘤的二線治療方案 。 在II期試驗中 ， 標準治療失敗的晚期骨肉瘤患者經索拉非尼治療 ， 4個月PFS率為46% ， 而化療失敗的晚期骨瘤患者經阿帕替尼治療 ， 4個月PFS率為56.76% 。 隨機安慰劑對照II期SARC024試驗納入了進展性轉移性骨肉瘤患者 ， 瑞戈非尼將中位PFS從1.7個月（95%CI:1.2-1.8）延長至3.6個月（95%CI:2.0-7.6） 。 風險比（HR）為0.42（95%CI:0.21-0.85） 。 盡管這些研究表明 ， 多靶點TKIs可以為復發性轉移性原發性惡性骨腫瘤帶來獲益 ， 但客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）或PFS的改善不顯著 ， 迫切需要更有效的新型多激酶抑制劑（MKIs）用于晚期骨肉瘤治療 。
安羅替尼是一種新型MKI ， 通過阻斷VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit ， 抑制血管生成和腫瘤細胞增殖 ， 發揮抗腫瘤活性 。 安羅替尼的體外和體內抗血管生成活性強于其他抗血管生成藥物如侖伐替尼和索拉非尼 ， 安羅替尼對VEGFR-2、VEGFR-3和KIT的半抑制濃度（IC50）分別為0.2、0.7和14.8nmol/L ， 而侖伐替尼為4、5.2和100nmol/L ， 索拉非尼為90、20和68nmol/L 。 安羅替尼的療效和安全性已在NSCLC和晚期軟組織肉瘤等幾種腫瘤類型中得到證實 。 一項II期試驗納入了166例難治性軟組織肉瘤患者接受安羅替尼治療 ， ORR為13%（95%CI7.6%-18%） ， 中位PFS為5.6個月 ， OS為12個月 ， 毒性可接受 。