Science：瘦下來就好了？既往肥胖經歷持續性重編程巨噬細胞導致神經炎癥 _健康小知識

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年齡相關性黃斑變性（AMD）是一種由遺傳和環境因素共同引發的神經炎癥疾病，是導致老年人出現不可逆的失明的主要原因。目前對AMD的遺傳易感性研究中，并沒有發現基因突變介導AMD的病理過程，因此環境因素有可能決定疾病易感性的主要原因。
在AMD早期階段，視網膜部位炎癥因子增加，吸引并激活小膠質細胞和巨噬細胞在視網膜聚集，引起慢性炎癥、過度吞噬和補體系統失調，導致組織損傷，介導晚期AMD的發生。在環境因素中，肥胖是導致AMD的第二大因素，但對于肥胖患者對AMD易感的機制仍不清楚。具有肥胖史的減肥成功的人對AMD的易感性是否降低仍有待探究。
2023年1月5日加拿大蒙特利爾大學梅森-羅斯蒙特醫院研究中心的PrzemyslawSapieha團隊在Science上發表題為“Pasthistoryofobesitytriggerspersistentepigeneticchangesininnateimmunityandexacerbatesneuroinflammation”的研究論文，發現既往肥胖經歷通過修改脂肪巨噬細胞的表觀基因組，持續性介導巨噬細胞的炎癥表型，加劇神經炎癥的發生。

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體重增加后減肥脂肪組織巨噬細胞出現炎癥表型
研究人員建立增重-減重的動物模型，即在小鼠在喂養11周的高脂飲食（HFD）后轉為9周的常規飲食（RD），誘導小鼠體重減輕（HFD-RD小鼠）；而對照小鼠則給予20周的常規飲食（RD-RD小鼠），發現20周后HFD-RD小鼠和RD-RD小鼠的體重、胰島素和葡萄糖耐受保持一致，但是HFD-RD小鼠視網膜出現明顯的病理性炎癥表型。
將HFD-RD小鼠和RD-RD小鼠的白色脂肪組織移植到C57小鼠，發現移植HFD-RD脂肪組織的小鼠出現明顯影響的眼部炎癥。對脂肪組織巨噬細胞（ATM）進行分析，發現HFD-RD脂肪組織的促炎型巨噬細胞比RD-RD脂肪組織增加了三倍，促炎型ATM直接浸潤視網膜，介導AMD的病理過程。
圖1：HFD-RD飲食的脂肪組織巨噬細胞出現炎癥表型
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既往肥胖經歷持續性介導ATM的
表觀基因組重編程并增強炎癥表型
研究人員發現肥當肥胖小鼠瘦下來后（HFD-RD飲食）ATM的炎癥表型仍持續性存在。隨后通過分選HFD、HFD-RD、RD-RD小鼠ATM的細胞核進行染色質可及性測序，發現HFD小鼠和HFD-RD小鼠有較多的可及性區域，說明小鼠從HFD狀態轉變為RD狀態，大多數的HFD狀態下的染色質仍保持開放。這些開放染色質參與細胞因子產生和炎癥反應，持續性介導ATM的炎癥表型。
在炎癥反應的基因集合中， AP1靶向基因的染色質開放更加明顯，包括IL-1、NFκB、TNFα誘導蛋白等。 HFD飲食導致這些染色質開放持續9周以上。進一步分析發現AP-1的結合會觸發促炎基因的組蛋白修飾，引起促炎基因的染色質發生重塑。

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圖2：既往肥胖經歷持續性介導ATM的表觀基因組重編程并增強炎癥表型
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耗竭ATM可逆轉既往肥胖經歷對小鼠促炎表型的形成
既往肥胖經歷導致引起的表觀遺傳能傳遞給子代的巨噬細胞，使ATM一直處于炎癥表型狀態。研究人員通過構建基因鼠的方式耗竭骨髓來源的巨噬細胞，發現在HFD-RD小鼠中耗竭ATM后，可明顯降低視網膜的神經炎癥反應，阻止黃斑變性的發生。

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總結
本文發現肥胖會介導脂肪組織巨噬細胞的表觀基因組發生重編程并增強炎癥表型，即便減肥成功后，巨噬細胞的炎癥型表觀重編程仍然存在，最終導致神經炎癥發生。

Science：瘦下來就好了？既往肥胖經歷持續性重編程巨噬細胞導致神經炎癥

Science：瘦下來就好了？既往肥胖經歷持續性重編程巨噬細胞導致神經炎癥