作者指出 ， 病毒可能是通過以下兩種方式之一 ， 穿越黏液-黏蛋白屏障、抵達纖毛上皮細胞的：或者是與ACE2受體和跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）結合后 ， 與纖毛融合、乘坐纖毛內部的“電梯”進入上皮細胞；或者病毒像跳房子一樣 ， 從一個ACE2受體跳到下一個 ， 直到抵達細胞主體 ， 細胞膜融合、進入細胞 。

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▲新冠病毒進入上皮細胞主體的兩種方式（圖片來源：參考資料[1]）
但在感染之后 ， 令研究者意外的現象出現了：在類器官模型里 ， 最初病毒只感染了少量細胞 ， 并沒有立即在上皮細胞間傳播開；在感染后的48小時 ， 纖毛上皮細胞才被大量感染 。 在此之前 ， 病毒似乎是在等待什么 。
對此 ， 研究團隊猜想 ， 延遲的感染是因為病毒要想被上皮細胞排出、去感染更多細胞 ， 需要花費大量時間穿越黏液-黏蛋白屏障 。 為了驗證這個猜想 ， 研究團隊用一種選擇性的蛋白水解酶處理類器官 ， 降解黏蛋白 。 在黏蛋白網絡被破壞后 ， 病毒感染的速度明顯加快 。
此外 ， 通過對原發性纖毛運動障礙（primaryciliarydyskinesia,PCD）患者的研究也證實了病毒需要依賴黏液流動 ， 來幫助在上呼吸道中擴散 。 這類患者的纖毛無法協調擺動 ， 因此黏液也不能定向流動 。 基于這些患者組織構建的類器官在感染新冠病毒后 ， 48小時的受感染細胞數量明顯更少 。
微絨毛變形記
但只有纖毛還不夠 ， 因為纖毛是病毒進入細胞的通道 ， 但無法排出病毒 。 接下來 ， 真正難以置信的發現來了：為了讓病毒感染更多細胞 ， 之前毫無存在感的微絨毛為病毒鋪平了離開上皮細胞的道路 。
前面說到 ， 纖毛上皮細胞的表面有纖毛和微絨毛這兩種結構 。 相比于協助病毒進入細胞的纖毛 ， 更短、更細的微絨毛似乎可有可無 。 但在病毒進入細胞后 ， 微絨毛變成真正的主角 。 細胞間的PAK1/4酶被激活 ， 導致微絨毛變大、長出更多分支 ， 如同一株樹苗成長、開枝散葉 。
感染24小時后 ， 許多原本長度不到纖毛一半的微絨毛 ， 會變得比纖毛還要長 。 它們穿過黏蛋白 ， 抵達黏液層 。 這時 ， 附著在微絨毛上的病毒顆粒就能順利地離開細胞 ， 進入黏液層 。 這樣 ， 這些病毒就能隨著由纖毛驅動的“溪流”漂走 ， 感染更遙遠的細胞 。

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▲這項研究揭示了新冠病毒感染鼻腔上皮細胞的機制（圖片來源：參考資料[1]）
由此 ， 研究也提出了抑制病毒感染的潛在機制：抑制PAK1/4酶的活性 ， 就能限制微絨毛的成長 ， 從而削弱病毒感染更多細胞的能力 。

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▲感染一段時間后 ， 新冠病毒通過微絨毛感染更多細胞（圖片來源：參考資料[1]）
最后 ， 在研究新冠病毒奧密克戎毒株之余 ， 作者還研究了另外兩種呼吸道病毒：人呼吸道合胞病毒（RSV）和副流感病毒（parainfluenzavirus） 。 結果顯示 ， 上述病毒感染機制可能普遍存在于這些呼吸道病毒中 。
領導這項研究的斯坦福大學PeterJackson教授表示 ， 這項研究的發現或許能用于鼻噴霧劑的研發 ， 通過延緩病毒進出細胞、擴散的速度 ， 為免疫細胞的參戰爭取時間 ， 實現抑制病毒感染的目標 。
封面圖來源：藥明康德內容團隊制圖
參考資料：
[1]Chien-TingWuetal,SARS-CoV-2replicationinairwayepitheliarequiresmotileciliaandmicrovillarreprogramming,Cell(2022).DOI:10.1016/j.cell.2022.11.030
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