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vlVMH|《科學》子刊：徐勇/徐平穩/何彥林合作發現雌激素受體神經元調節體溫和運動的神經環路機制

研究彥林vlVMH徐勇神經環路受體小鼠調節合作博士神經元雌激素何彥林

近年來 ， 對于雌激素（Estrogen）及其調節體重 ， 能量代謝作用的研究 ， 已經成為肥胖 ， 2型糖尿病和心血管疾病等領域的關注熱點[1, 2] 。
據有關報道 ， 雌激素通過減少采食[3] ， 增加運動 ， 提高能量消耗[4] ， 以及改善脂肪分布[5]等方式 ， 對抵御肥胖起到舉足輕重的作用 。
有研究表明 ，雌激素受體α（ERα ， 雌激素受體主要亞型之一）是雌激素抗肥胖活性的關鍵結合受體[5] 。 ERα組織特異性基因敲除小鼠的研究進一步證明 ，在大腦中表達的ERα在維持能量代謝平衡 ， 以及控制體重中起到了至關重要的作用[6] 。
其中 ， 在大腦的下丘腦腹內側核的腹外側亞區（vlVMH）中 ， 有神經元大量表達ERα受體（ERα vlVMH 神經元） 。 研究證明 ， 這群表達ERα受體的神經元在雌激素的作用下能夠刺激能量消耗 ， 以及維持血糖平衡 [6, 7] 。
然而 ， 迄今為止 ，人們對上述ERα vlVMH 神經元的下游神經通路參與的代謝功能調控機制還知之甚少。
近日 ， 來自 美國貝勒醫學院的徐勇博士 ， 伊利諾伊大學芝加哥分校的徐平穩博士 ， 路易斯安那州立大學潘寧頓生物醫學研究中心的何彥林博士研究團隊 ， 合作在 Science Advances 雜志上發表了一項重要研究成果 。
他們發現 ，腹外側亞區→中縫背核（vlVMH→DRN）的 ERαvlVMH 神經元環路參與調解體溫和能量代謝。 這一研究成果 推進了我們對神經內分泌和女性代謝健康機理的認知 ， 也為針對代謝紊亂 ， 尤其是絕經期后女性所體現的相關癥狀的醫學干預 ， 提供了必要且新穎的思路 。
vlVMH|《科學》子刊：徐勇/徐平穩/何彥林合作發現雌激素受體神經元調節體溫和運動的神經環路機制
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接下來咱們就一起來看看 ， 這一研究團隊是如何取得這項研究成果的 。
該合作團隊首先利用轉基因小鼠（ERα-ZsGreen）熒光標記ERα受體表達的神經元 ， 用電生理的方法 證明了雌激素能夠直接激活 ERαvlVMH 神經元。
而且 ， 他們利用化學遺傳學技術（DREADD） 特異性激活 ERαvlVMH 神經元后 ， 小鼠的運動 ， 體溫以及褐色脂肪產熱都得到了顯著增強。 有趣的是 ， 這種調控作用在雌性和雄性小鼠中同時存在 。
為了找到 ERαvlVMH 神經元下游的神經通路 ， 研究人員使用了多種轉基因小鼠模型和順/逆行病毒示蹤技術 。 結果發現 ，中腦中縫背核（DRN）腦區的五羥色胺（5-HT）神經元 ， 為 ERαvlVMH 神經元直接投射的下游神經回路之一。
與此同時 ， 該團隊通過使用光遺傳輔助神經環路示蹤技術（CRACM） ， 證明了 ERαvlVMH →5-HT DRN 神經環路的突觸傳導是通過谷氨酸神經遞質來實現的。 研究團隊還利用化學遺傳學等技術 ， 驗證了谷氨酸介導的 ERαvlVMH →5-HTDRN 神經環路 ， 對小鼠產熱以及機體運動的調節功能 。
值得一提的是 ， 他們還發現 ERαvlVMH →5-HTDRN 這條特異的神經環路 ， 能夠感知并反饋小鼠所處環境的溫度及其自身的營養狀態 ， 而且這種感知以及反饋能力需要雌激素參與 。
【vlVMH|《科學》子刊：徐勇/徐平穩/何彥林合作發現雌激素受體神經元調節體溫和運動的神經環路機制】最后 ， 研究人員利用逆行示蹤基因敲除技術 ， 驗證了 投射到DRN的 ERαvlVMH 神經元中表達的ERα受體 ， 在雌性小鼠的能量代謝調控中有著不可或缺的作用。
綜上所述 ， 本研究利用神經環路示蹤、電生理學、化學遺傳學、光遺傳學、基因敲除等多種技術 ， 揭示了 ERαvlVMH →5-HTDRN 神經環路特異調節小鼠產熱和機體運動 。 激活這一由雌激素所介導的神經回路 ， 能夠增加褐色脂肪產熱和機體運動 ， 從而抑制小鼠的體重增加 。