al|《柳葉刀》子刊：喝酒易得肝癌？看你有沒有這個突變！首個酒精相關肝癌患者的GWAS，發現了一對重要癌相關基因丨臨床大發現

2026-04-03 研究 Wnt-相關基因患者隊列酒精 et and 風險降低柳葉刀 al

大家有沒有過類似的迷思：身邊有的朋友，瘋狂熬夜肝論文，炸雞奶茶快樂水不停歇，一天只睡5個小時依舊生龍活虎，而自己，但凡晚睡一個小時，第二天就會大腦空白，心率過快，雙眼無神，不停脫發……
雖然必須承認，生活習慣不好是真的，但是怎么就有人那么“扛造”？就比如喝酒對肝不好，這是一個常識，但事實上，有相當一部分長期酗酒的人沒有發展成肝癌。
近期在《柳葉刀·腫瘤學》發表的一篇文章中，來自法國和比利時的科學家進行了一項全基因組關聯研究（GWAS），探究了與飲酒相關肝細胞癌（HCC）有關的致病基因在群體遺傳過程中扮演的角色。他們發現了一對可能與飲酒相關HCC的基因WNT3A-WNT9A ，該基因在Wnt-β-連環蛋白通路中可能扮演了一個與肝癌發展相關的早期角色。這也是首次在該類患者中進行的GWAS[1] 。

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在全球HCC患者中，飲酒相關肝病導致的病例數占到了將近1/3 [2] 。一些臨床研究發現，與飲酒相關且可能導致HCC的危險因素包括高齡、男性、肝纖維化等，但一些長期飲酒并占據以上危險因素的人并沒有進展成為HCC [2-4] ，說明除了環境因素，個體的基因差異也起著決定性的作用。
本研究針對這些已發現的常見的單核酸堿基突變，進行了一次GWAS研究，以幫助我們更好地理解這些基因在與酒精相關的HCC及肝癌化致病過程中的影響。
研究對象是不具備親屬關系的患有酒精相關肝病的歐洲病人，共分為3個階段：發現隊列、驗證隊列以及薈萃分析。
與HCC風險降低有關的HSD17B13這個基因也在發現隊列中得到了驗證，但未達到GWAS級別的顯著性差異。值得注意的是，在發現隊列中，研究人員確定了第三個與HCC風險增加有關的基因：WNT3A-WNT9A 。他們在驗證隊列中也被確認了，這三個基因的確與HCC風險增加有關。

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研究人員還在薈萃分析中研究了攜帶基因突變的個數和飲酒相關HCC發生風險的關系。根據分析結果，突變攜帶數量與酒精相關HCC的發生率存在累加效應，即攜帶的突變越多，酒精相關HCC的發生風險越大。即便調整了年齡、性別與肝纖維化階段這些混雜因素后，結果仍然如此。

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不同數量的風險等位基因攜帶者患HCC風險
總的來說，以上三個階段的分析首先確認了四個基因突變（三增一減）與酒精相關HCC風險有關，但其中與風險降低的突變的影響不夠顯著。另外，攜帶的突變越多，發生HCC的風險越高，且與年齡、性別等因素無關。
同時，他們還研究了這個基因在酒精相關HCC患者與非酒精相關HCC患者中的表達水平差異。在此之前，我們先簡單了解一種在酒精相關HCC患者中常見的基因突變——CTNNB1基因突變，它與Wnt-β-連環蛋白通路的激活和腫瘤環境低免疫浸潤相關，而以上兩種情況都與HCC的發生有關 [8,9] 。

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參考文獻：
1. Eric Trépo, et al. Common genetic variation in alcohol-related hepatocellular carcinoma: a case-control genome-wide association study, The Lancet Oncology, 2021,

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