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腫瘤|《細胞》：腫瘤突變負荷飆升3倍，竟然還能逃脫免疫！事出反常必有“妖”

腫瘤負荷抑制劑缺陷蛋白結果免疫作用細胞影響研究肺癌KP腫瘤

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因 ， 免疫檢查點抑制劑的出現為肺癌治療帶來了新的希望 ， 然而很多患者對免疫檢查點抑制劑并不敏感 。
在肺癌主要的驅動因子中 ，腫瘤抑制因子KEAP1在20%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中發生突變 ， 是肺腺癌（LUAD）中第三大最常見的突變基因(1) 。 然而不幸的是 ，KEAP1突變的肺癌患者通常對免疫治療表現出耐藥性 。
近日 ， 來自 紐約大學格羅斯曼醫學院的Antonio Marzio、Michele Pagano 和Thales Papagiannakopoulos團隊在《細胞》期刊發表重要研究成果 。
他們發現 KEAP1突變腫瘤中EMSY高表達 ， 抑制I型IFN信號通路 ， 促進腫瘤免疫逃逸的發生 。 這一發現將為KEAP1突變的肺癌帶來新的治療思路 。
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▲ 論文首頁截圖
KEAP1是CUL3-RING泛素連接酶（CRL3）的底物受體 ， 以前的研究認為KEAP1的主要作用是靶向降解NRF2 ， 維持氧化還原穩態(2) 。 然而臨床觀察發現 ， KEAP1失活突變和NRF2激活突變并不會產生相同的表型 ， 這說明 KEAP1還可能通過其他機制發揮作用(3) 。
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▲ Keap1-Cullin3泛素連接酶復合物可泛素化修飾Nrf2(2)
研究人員基于TCGA數據庫發現 ，KEAP1的突變與肺癌的腫瘤突變負荷（TMB）增加相關 。 于是 ， 他們基于KP（Kras LSL-G12D/+ ;Trp53 flox/flox ）小鼠模型來源的腫瘤細胞系（KP細胞） ， 構建了Keap1敲除的細胞（KPK細胞） 。 結果發現 ，與KP細胞相比 ， KPK細胞的TMB增加了3倍 。
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▲ KEAP1的突變與肺腺癌（LUAD）和肺鱗癌（LUSC）的腫瘤突變負荷（TMB）增加均相關
那么 ， KEAP1是如何影響TMB的呢？研究人員發現 ，KEAP1缺失的細胞的同源重組修復（HRR）效率顯著降低 。
說到HRR ， 有兩個基因大家一定不陌生——BRCA1和BRCA2 ， 這兩個基因編碼的蛋白在HRR中發揮著重要作用 ， 其突變與卵巢癌和乳腺癌的發生密切相關 。 安吉麗娜·朱莉就曾因為攜帶BRCA1突變而選擇了預防性雙側乳腺切除術 。
在過去的十年中 ， 科學家們開發出了一種 “合成致死”的方法用于治療HRR的缺陷腫瘤 。 它的原理不難理解 ， BRCA1或BRCA2基因突變的腫瘤細胞的DNA修復缺陷 ， 如果同時抑制參與DNA修復的PARP ， 腫瘤就會因為不能正常修復DNA損傷而死亡(4, 5) 。
既然KEAP1的缺陷也會影響細胞的HRR ， 那么KEAP1缺陷的腫瘤細胞是否也會對PARP抑制劑敏感呢？
研究人員發現 ， 與KP腫瘤細胞相比 ，KPK腫瘤細胞對PARP抑制劑更為敏感 。 PARP抑制劑可以顯著抑制KEAP1突變腫瘤的生長 ， 但對KEAP1野生型腫瘤沒有影響 。 這些結果表明 KEAP1突變的腫瘤表現出HRR缺陷 ， 以及對PARP抑制劑敏感的特征 ， 這些特征被稱為BRCAness表型 。
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▲ PARP抑制劑可以抑制KPK腫瘤的生長 ， 但對KP腫瘤沒有顯著影響
作為CUL3-RING泛素連接酶的底物受體 ， KEAP1是通過影響什么蛋白來發揮作用的呢？研究人員通過免疫沉淀結合質譜技術來尋找可能與KEAP1發生相互作用的蛋白 ， 其中 EMSY蛋白引起了研究人員的注意 。 先前的研究表明 ， EMSY可以抑制BRCA2的作用 。
研究人員通過一系列生化實驗證實 ，KEAP1可以靶向EMSY進行泛素和蛋白酶體介導的降解 。 與此一致的是 ， 與野生型對照相比 ， KEAP1突變的肺癌樣本表現出更高水平的EMSY表達 。