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腫瘤|《細胞》：腫瘤突變負荷飆升3倍，竟然還能逃脫免疫！事出反常必有“妖”( 二 )

腫瘤負荷抑制劑缺陷蛋白結果免疫作用細胞影響研究肺癌KP腫瘤


腫瘤|《細胞》：腫瘤突變負荷飆升3倍，竟然還能逃脫免疫！事出反常必有“妖”
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【腫瘤|《細胞》：腫瘤突變負荷飆升3倍，竟然還能逃脫免疫！事出反常必有“妖”】▲ KEAP1突變腫瘤中 ， EMSY的表達顯著升高
進一步地 ， 研究人員發現EMSY的871-874位氨基酸對于其與KEAP1的相互作用所必需的 ， 在突變這四個氨基酸后 ， EMSY不可被KEAP1靶向降解 。 在給KP腫瘤轉染這種不可被降解的EMSY后 ， KP腫瘤表現出與KPK腫瘤類似的特征 。 而抑制了KPK腫瘤中的EMSY表達后 ， KPK腫瘤對PARP的敏感性也消失了 。 這些結果表明 KEAP1缺陷細胞的BRCAness表型是EMSY蛋白所導致的 。
前面提到 ，KEAP1突變腫瘤的HRR缺陷 ， 腫瘤的TMB升高 ， 按理說有可能促進天然免疫反應的激活 。 然而與預期相反的是 ， 研究人員發現 KPK腫瘤中的干擾素（IFN）信號居然還下調了 。
研究人員在抑制了KPK腫瘤中的EMSY表達后發現 ， 干擾素刺激基因的表達發生了顯著上調 。 進一步地 ， 研究人員通過poly(G:C)激活cGAS/STING通路 ， 來介導IFN的產生 ， 結果發現 EMSY會在poly(G:C)刺激下發生KEAP1依賴的降解 。 在給poly(G:C)處理的KP細胞穩定表達不可降解的EMSY后 ， IFN-α的表達和分泌水平均被顯著抑制 。
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▲ 抑制KPK腫瘤的EMSY表達后 ， IFN的表達顯著升高
這些結果表明 ， KEAP1依賴的EMSY降解對I型IFN反應的有效激活至關重要 。 進一步的實驗證實 ，KEAP1突變腫瘤中EMSY的高表達 ， 可通過抑制I型IFN信號通路 ， 進而促進腫瘤免疫逃逸的發生 。
先前的研究發現 ， 用STING激動劑激活STING通路 ， 不僅能促進癌細胞中I型IFN的產生 ， 還能直接激活抗腫瘤免疫細胞 ， 促進T細胞向腫瘤微環境遷移和浸潤(6) 。 研究人員發現 ，KPK腫瘤對STING激動劑表現出敏感性 ， 而KP腫瘤對STING激動劑不敏感 。 單細胞測序和流式分析數據表明 ，STING激動劑可以逆轉KPK腫瘤的免疫抑制微環境 。
結合前面的發現 ， 研究人員進一步發現 STING激動劑和PARP抑制劑可聯合抑制KPK腫瘤的生長 ， 但KP腫瘤生長不不受影響 。
因此 ， 這些結果表明：聯合使用PARP抑制劑 （誘導癌細胞死亡）和STING激動劑 （激活免疫細胞） ， 可能在KEAP1失活突變的肺癌治療中有著良好的應用前景 。
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▲ 機制總結圖
總的來說 ， 這項研究發現KEAP1的缺失可導致EMSY不能被正常降解 ， 進而導致腫瘤細胞的HRR缺陷并對PARP抑制劑敏感 。 此外 ， EMSY還可以抑制STING通路 ， 進而導致腫瘤免疫逃逸的發生 。
因此 ，單獨或聯合靶向PARP和STING通路可能成為KEAP1突變的肺癌患者的一種治療策略 。
參考文獻
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