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致病|《自然》：港大朱軒/陳福/袁國勇團隊揭開奧密克戎復制能力和致病力下降之謎丨科學大發現

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2021年11月26日 ， 世界衛生組織正式宣布 ， 一種正在引起廣泛流行的新型冠狀病毒變種成為全球第五個 “關切變異株”（VOC） ， 并將其命名為奧密克戎變異株（Omicron） 。
【致病|《自然》：港大朱軒/陳福/袁國勇團隊揭開奧密克戎復制能力和致病力下降之謎丨科學大發現】最新的科學研究顯示 ， 由于刺突蛋白上攜帶多位點突變 ， 奧密克戎株具有高傳染性以及高度免疫逃逸特性 ， 從而顯著降低疫苗接種的保護力和治療性中和抗體的效能 。 但是 ，此變異株的在細胞內的復制能力及其體內致病力 ， 我們仍然知之甚少 。
近日 ， 香港大學朱軒/袁國勇研究團隊在《自然》雜志在線發表重要研究成果 。
他們發現 ，相較于野生型毒株以及此前引起流行的其他關切變異株 ， 奧密克戎變異株在人的肺以及腸上皮細胞內的復制能力顯著下降 。 在人源ACE2轉基因小鼠中建立的感染性動物模型進一步證實 ，奧密克戎變異株的繁殖力較弱 ， 而且致病性也較低 。
香港大學帥惠萍博士、陳福和醫生、胡冰杰、柴悅、袁梓泰和海南醫學院尹飛飛博士為論文的共同第一作者 。
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論文首頁截圖
研究團隊首先通過在人肺上皮（Calu3）和人腸上皮（Caco2）細胞感染Omicron及Omicron（R346K）變異株發現 ，其復制能力以及引起細胞病變的致病力相較野生型SARS-CoV-2顯著減弱 。 值得關注的是 ， 在 猴腎細胞（VeroE6）中Omicron與野生型毒株復制能力的差異縮小 。
眾所周知 ， 新冠病毒入侵人肺上皮和腸上皮細胞 ， 依賴于跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）介導的細胞膜融合 。 而且猴腎上皮細胞卻缺乏TMPRSS2 ， 無法有效地介導細胞膜融合的病毒入侵 。
因此研究團隊進一步推測 ， Omicron在不同細胞系中復制能力的差異 ， 可能與該病毒的刺突蛋白攜帶多個位于蛋白酶切割位點的突變有關 ， 它利用細胞膜蛋白酶TMPRSS2的能力下降 ， 影響病毒入侵能力從而導致其復制能力減弱 。
假病毒實驗證實 ， 相較于野生型毒株以及其他關切變異株 ，Omicron對TMPRSS2的利用能力普遍下降6.6-47.4倍 ， 同時 對TMPRSS2抑制劑的敏感性顯著降低 。 感染性實驗也得出與假病毒實驗一致的結論 ， 這驗證了Omicron復制能力下降與TMPRSS2切割刺突蛋白的能力下降直接相關的假設 。
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新冠病毒（圖源：NIAID-RML）
研究團隊進而利用K18-hACE2轉基因小鼠 ， 進一步研究Omicron在體內的復制能力以及對機體的致病力 。
感染性動物模型發現 ，在小鼠鼻腔上皮以及肺上皮中 ， Omicron的復制能力相較于野生型和其他關切變異株顯著下降 。 更重要的是 ，Omicron感染所引起的肺組織病理變化更弱 ， 而且在感染小鼠中致死率更低 。
總體而言 ， 這個研究從病毒學的角度為奧密克戎變異株的感染力以及致病力下降提供了重要的科學證據 ， 為制訂公共衛生政策、控制病毒感染和傳播打下了堅實的基礎 。
研究團隊認為 ， 結合現有的科學證據不難發現 ，當前的全球疫苗接種策略已迫使SARS-CoV-2進入新的進化軌跡 ， 即通過降低病毒本身的復制適應性換取在宿主中更優異的免疫逃逸能力 。
也就是說 ， 現行的疫苗接種策略（包括加強針的接種）可能會進一步“引導”病毒突變及毒性減弱 。 因此 ， 加強對變異株的監測具有重要公共衛生意義 。
參考文獻：
Shuai H, Chan J F W, Hu B, et al. Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B. 1.1. 529 Omicron[J]. Nature, 2022: 1-1.