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聯合治療|“修復”人體葡萄糖傳感器：播種糖尿病治療的新希望！

多扎格列艾汀單藥或聯合二甲雙胍，帶來了治療糖尿病的希望之光。
因為“發現葡萄糖激酶（Glucokinase, GK）作為血糖調節的傳感器，感受葡萄糖濃度，調節胰腺中β細胞的胰島素分泌水平，以及參與進入III期研究的創新GKA*研發的杰出成就“，2020年的內分泌學界的諾貝爾獎Rolf Luft Award頒發給了賓夕法尼亞大學的Franz Matschinsky教授。這一大獎的獲得，充分肯定了Franz Matschinsky教授提出的關于“調控人類胰島細胞和其他組織中的葡萄糖激酶（GK），可糾正2型糖尿病中的代謝缺陷”的理論。
(*注：為華領醫藥的多扎格列艾汀Dorzagliatin）


聯合治療|“修復”人體葡萄糖傳感器：播種糖尿病治療的新希望！
文章插圖
基于上述理論的葡萄糖激酶激活劑（Glucokinase Activator, GKA）誕生并曾在掀起全球研發的熱潮。作為華領醫藥的高級科學顧問，Franz Matschinsky教授與華領醫藥一直共同探索葡萄糖激酶（GK）在人體血糖穩態調控中所發揮的核心作用。華領醫藥在研的全球首創新藥多扎格列艾?。―orzagliatin）是目前唯一已進入且完成Ⅲ期臨床研究的葡萄糖激酶激活劑（GKA），引來內分泌學術界的高度關注。就在剛剛結束的中華醫學會糖尿病學分會第二十四次全國學術會議上，多位糖尿病領域大咖圍繞葡萄糖激酶（GK）的作用機制、多扎格列艾?。―orzagliatin）臨床研究進展進行了精彩分享。葡萄糖激酶（GK）損傷：
血糖失衡的重要“推手”
人體對葡萄糖的攝取和利用是一個復雜又精妙的過程，在這個過程中，一種獨特的功能蛋白——己糖激酶（HK）發揮著重要的作用。其中己糖激酶家族中唯一可以作為葡萄糖傳感器的葡萄糖激酶（GK），又稱己糖激酶IV（HK-IV）——在人體血糖穩態調節中扮演關鍵角色。圍繞葡萄糖激酶（GK）在血糖穩態調節中的作用，復旦大學附屬中山醫院李小英教授的精彩論述徐徐展開。
葡萄糖激酶（GK）主要分布在胰島、肝臟和腸道等部位，起著葡萄糖傳感器的功能，其激活由葡萄糖濃度來決定，進而通過調節控糖激素，即胰島素和胰高糖素的分泌，以及糖原合成，來維持葡萄糖穩態1。多個器官中的葡萄糖激酶（GK）聯手進行血糖調控：血糖過高時，胰島β細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，調節胰島素適時適量的分泌；肝細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促進肝糖原合成；同時α細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增強，抑制胰高糖素釋放；反過來，血糖過低時，α細胞中葡萄糖激酶（GK）活性下降，啟動胰高糖素及時分泌，使血糖上升至生理目標范圍。在腸道內L細胞 中，隨著葡萄糖水平增加，葡萄糖激酶（GK）激活啟動胰高糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，GLP-1又可進一步促進β細胞的葡萄糖激酶（GK）活性，同時促進胰島素分泌增加。就是這樣，葡萄糖激酶（GK）作為葡萄糖傳感器，將血糖水平控制在4~6.5mmol/L的目標區間內，維持人體的血糖穩態2（圖1）。李小英教授作了個形象的比喻：這就類似于智能空調中傳感器對溫度的感知和傳遞功能，讓智能空調設定一個舒適的溫度范圍。


聯合治療|“修復”人體葡萄糖傳感器：播種糖尿病治療的新希望！
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圖1：葡萄糖激酶（GK）在血糖重要調控器官發揮葡萄糖傳感器的功能，調控和維持血糖穩態【 聯合治療|“修復”人體葡萄糖傳感器：播種糖尿病治療的新希望！】葡萄糖激酶（GK）在人體血糖穩態調控系統中起核心作用，其受損將導致葡萄糖穩態失衡，是血糖升高的重要“推手”。研究表明，T2DM患者胰島和肝臟葡萄糖激酶(GK)表達嚴重降低3,4，而且肝臟葡萄糖激酶（GK）活性顯著下降5,6，造成穩態調控系統對血糖變化的敏感性降低，因此血糖大幅波動，穩態失控。