TRAILR2/CDH17雙特異性抗體BI 905711——Ⅰ期臨床研究首個患者入組 *僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考勃

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勃林格殷格翰與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院合作的BI905711聯(lián)合化療Ⅰ期臨床研究項目落地國內(nèi) ，成功入組全球首例患者。
2022年1月，由中國消化腫瘤專家沈琳教授牽頭開展晚期胃腸道癌癥創(chuàng)新藥物（促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體2（TRAILR2）/腫瘤細胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）雙特異性抗體BI905711）相關(guān)臨床研究，成功入組全球首例晚期胃腸道癌患者。 BI905711通過激活共同表達TRAILR2和CDH17的腫瘤細胞中的凋亡通路，從而遏制腫瘤進展。其結(jié)合了腫瘤靶向治療和免疫治療方法，為晚期消化道惡性腫瘤患者帶來了新希望。
胃腸道惡性腫瘤治療——亟待全新治療策略破局
近年來，全球胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢，其已成為全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。以結(jié)直腸癌（CRC）為例，最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明， 2020年，全球CRC發(fā)病率及死亡率均居所有惡性腫瘤前五位[1] ，與此同時，約有30%的患者在確診時即已發(fā)生轉(zhuǎn)移或已進展至晚期，喪失手術(shù)機會。長期以來，晚期消化道惡性腫瘤的治療，都是以化療為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合治療方案，雖然化療藥物及聯(lián)合治療策略迭代更新，但療效始終未能獲得突破性進展。與此同時，細胞毒性藥物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng) ，成為晚期消化惡性腫瘤患者接受治療的一大障礙。
近年來，隨著惡性腫瘤治療進入靶向、免疫治療時代。新型靶向治療藥物不斷涌現(xiàn) ，目前已在多種惡性腫瘤治療中發(fā)揮作用，在很多瘤種的治療中人類逐漸擺脫“唯化療論”的治療困境，迎來了除細胞毒藥物外更為多樣化的治療選擇。晚期消化道惡性腫瘤患者同樣亟待全新高效、安全、低毒的治療藥物改變目前困境。
TRAILR2/CDH17雙特異性抗體BI905711——晚期胃腸道腫瘤患者新希望
BI905711作為一種首創(chuàng)的雙特異性、四價抗體，其能夠同時識別TNF相關(guān)TRAILR2和CDH17 。
TRAILR2是TNF受體超家族的成員，作為是一種促凋亡受體，在惡性腫瘤中廣泛表達。其能有效地誘導(dǎo)多種腫瘤細胞系凋亡，但不會誘導(dǎo)大多數(shù)正常細胞凋亡。不僅如此， TRAILR2還可以通過與配體引發(fā)的低聚反應(yīng)直接啟動外源性凋亡途徑，并具有與其它凋亡調(diào)控因子結(jié)合的潛能。

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圖1TRAILR2誘導(dǎo)細胞凋亡機制
而CDH17作為鈣黏蛋白超家族成員之一，具有特殊的結(jié)構(gòu)特征。其主要表達于腸上皮細胞及部分胰腺導(dǎo)管上皮細胞，在細胞生長發(fā)育過程中起到重要作用。 CDH17結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂會導(dǎo)致腫瘤細胞間粘附能力下降。組織細胞松散，易于脫落或變形，從而使瘤細胞獲得更強的侵襲力，促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。
BI905711的作用機制正是依托上述在腫瘤細胞中高表達的特殊結(jié)構(gòu) ，識別在胃腸道中存在TRAILR2/CDH17共表達的腫瘤細胞，并激活其凋亡通路。從而達到控制腫瘤進展，促進腫瘤細胞凋亡的目的。

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圖2腫瘤細胞中TRAILR2/CDH17作用機制
與此同時，研究發(fā)現(xiàn)其與化療聯(lián)合，能夠通過激活腫瘤細胞的內(nèi)源性和外源性凋亡途徑來增強凋亡作用。在包括結(jié)直腸癌和胰腺癌在內(nèi)的臨床前胃腸道惡性腫瘤模型中， BI905711單獨給藥以及與化療藥物聯(lián)合用藥時均顯示出有效性。此外，研究還證實化療藥物預(yù)處理可使癌細胞對TRAILR2激動性抗體更為敏感，且序貫給藥可克服耐藥性。

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