70％神經干細胞白天增殖！Cell揭示促進神經干細胞 “生小孩”的關鍵離子 _健康小知識

只要活著，成年海馬就會源源不斷的產生新生神經元，這些新生的神經元整合到海馬神經環路中，調控社交、情感、飲食、空間記憶等行為。側腦室相鄰的腦室下區（SVZ）是成人大腦中神經干細胞最多的區域，在某些因素的誘導下，靜息態的神經干細胞轉化為活躍態，進行增殖分裂。
目前大多數對于神經干細胞的研究是在麻醉狀態或離體中進行的，我們迫切需要在活體動物中真真切切的看見神經干細胞增殖的全過程。

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2021年1月21日加拿大CERVO腦研究中心ArmenSaghatelyan研究團隊在cell雜志上發現利用在體深部內窺鏡技術發現成年海馬神經干細胞大多選擇在白天”生小孩” ，這主要與鈣離子活性相關。在光控誘導鈣離子內流后可使原本活躍的神經干細胞變得沉默了。
深部腦區在體內窺鏡成像技術觀察海馬神經干細胞分裂
為了能夠在體觀察到神經干細胞的分裂情況，研究人員在剛出生的GFAP-GFP幼崽的SVZ植入CMV-RFP質粒，隨著細胞分裂的進行，這些攜帶熒光的質粒會被“稀釋” ，只有不分裂或分裂緩慢的細胞保留了標簽。
根據是否增殖，成年海馬神經干細胞可分為：28.5%不分裂的神經干細胞（保留原核標簽，同時GFAP和s100b表達陽性）；53.4%分裂緩慢的神經干細胞（GFAP陽性和s100b陰性）；7.1%增殖活躍的神經干細胞（Ki67陽性）。
神經干細胞的增殖主要發生在白天
研究人員通過內窺鏡顯微成像技術對神經干細胞連續動態觀察2天，每隔15分鐘記錄一次神經干細胞的分裂情況。結果發現68.75%的神經干細胞分裂發生在白天，具體為上午9點-12點。為了進一步證實神經干細胞分裂具有這種晝夜節律的特點，他們將老鼠連續7天放置在黑暗的環境中，結果發現處于增殖狀態的神經干細胞數目明顯減少；而在連續7天光照下，神經干細胞增殖的比例增加4倍。
抑制褪黑素受體后夜間神經干細胞增殖增多
為什么在夜晚神經干細胞就被束縛了雙手了一樣，只有31%的神經干細胞分裂增殖？研究人員想到了褪黑素-一種專在夜間活動、松果體分泌的激素，可抑制癌細胞和腫瘤細胞的增殖生長。在海馬SVZ腦區幾乎所有的神經元均表達褪黑素的受體MTR1a ， MTR1b ，神經干細胞也不例外。
研究人員在夜間褪黑素分泌高峰前注射褪黑素受體抑制劑luzindole抑制褪黑素的分泌，隨后神經干細胞增殖的比例增加了1.5倍（由原來的不到6%增加到15%左右）。然而褪黑素這種只在夜間活動的激素對白天的神經干細胞的增殖沒有影響。

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靜息態和活躍態神經干細胞的鈣活性特點
先前研究表明神經元活動調控神經干細胞的生理活性，而褪黑素影響細胞內Ca2+動力學。研究人員同樣在剛出生的幼崽SVZ腦區植入攜帶鈣離子指示劑GCaMP6s的質粒，以便于觀察神經干細胞在增殖分化中鈣離子變化。他們發現處于分裂期的神經干細胞鈣離子活性降低，也就是說活躍狀態下神經干細胞鈣離子活動弱，而靜息態神經干細胞鈣離子活動強。

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鈣離子活動是如何在神經干細胞在靜息態和活躍態之間轉換過程中發揮什么樣的作用？研究人員通過藥理性手段阻斷三磷酸肌醇（IP3）依賴的細胞內鈣釋放后，靜息態的神經干細胞鈣離子活動減弱，其胞漿內的鈣離子水平升高，這種鈣離子水平的變化最終引起靜息干細胞增殖比例增加。這進一步表明鈣離子水平在神經干細胞活躍向靜息態轉換過程中發揮關鍵作用。