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臨床級細胞的微環境工程（一）：常見的細胞療法

臨床級細胞的微環境工程（一）：常見的細胞療法
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藥物開發的不同復雜程度
撰文：步步先生
來源：干細胞者說
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越來越多的細胞與基因治療產品問世 ， 用以治療各種疾病和恢復受損組織功能 。 細胞與基因治療（CGT）產品屬于FDA生物制品評估和研究中心（CBER）監管 。 開始臨床研究之前 ， 企業需要提交并獲批準新藥申請（IND） 。 開始上市銷售前 ， 需要提交并獲批準生物制劑許可證申請（BLA） 。
今天 ， 借著美國FDA生物制劑評估和研究中心（CBER）BrianJKwee和KyungESung的一篇綜述文獻[1] ， 我們科普一下細胞與基因治療產品的現狀 ， 挑戰和應對策略 。 本文主要分兩篇 ， 第一篇闡述常見的細胞療法 ， 第二篇講如何開發臨床級細胞微環境系統 。
1細胞與基因治療產品的主要挑戰
FDA獲批的細胞與基因治療產品
經美國FDA獲批的細胞與基因治療產品一共有17種<截止2021年> ， 主要用于再生醫學（包括治療血液病的臍帶血造血干細胞 ， 用于口腔軟組織修復、皮膚美容或軟骨再生的組織特異性細胞） ， 其余產品用于癌癥治療（包括用于治療B細胞惡性腫瘤的CAR-T細胞和用于治療前列腺癌的DC細胞） 。
臨床級細胞的微環境工程（一）：常見的細胞療法
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更多詳情：臨床中的細胞治療（二）：上市的細胞產品
目前 ， 臨床試驗使用的細胞 ， 還包括間充質干細胞（MSCs）、神經干細胞、NK細胞和血液單個核細胞（BMC） 。 這些細胞主要用于疾病治療（如癌癥、神經系統、心血管系統疾病、呼吸系統和炎性疾?。┖驮偕t學應用 。
細胞療法的主要挑戰
細胞治療正如雨后春筍般興起 ， 為諸多難治性疾病提供了一條有效治療途徑 。 全球正在活躍著1700多個細胞治療臨床試驗 ， FDA獲批的產品也不少 ， 但細胞與基因治療產品在可復制、成本效益方面仍存在諸多挑戰 。
細胞制備流程通常包括：從患者（自體細胞治療）或健康人（異體細胞治療）中獲得種子細胞、細胞純化或基因改造（基因治療） ， 規模化擴增 ， 最后臨床應用或冷凍保存 。 臨床上 ， 成人每一劑的細胞量約10*6–10*9 。 因此 ， 提高細胞制備效率 ， 同時保證細胞的關鍵質量屬性（CQA） ， 是細胞臨床治療成功的關鍵 。
細胞療法的一個挑戰就是價格昂貴 ， 貴的令人望而卻步 。 例如 ， 諾華的CAR-T細胞療法Kymriah ， 目前的市場售價為47.5萬美元；吉利德的CAR-T細胞療法Yescarta ， 目前的市場售價為37.3萬美元 。
細胞療法另一個挑戰是細胞治療異質性和關鍵質量屬性的變化 。 細胞療法異質性包括供體不同引起的細胞異質性、工藝不同引起的產品異質性和患者疾病微環境不同引起的治療異質性 。 在細胞制造工藝中 ， 引入異質性的方面主要包括細胞分離、體外培養擴增件、基因修飾和冷凍保存 。
2臨床試驗中常見的細胞療法
臨床試驗中五種最常見的細胞類型 ， 僅指單細胞懸液形式藥劑 ， 包括T細胞、DC、NK細胞、造血干細胞和間充質干細胞 。
免疫細胞臨床試驗
免疫細胞療法構成了目前活躍的臨床試驗中的1000多個 ， 其中包括767個T細胞試驗、116個NK細胞試驗和136個DC試驗 。 免疫細胞（T細胞、DC和NK細胞等）臨床試驗主要用于治療癌癥 ， 少數用于治療免疫性疾?。òㄗ陨砻庖卟?、退行性疾病、感染性疾病或移植物抗宿主病） 。
1.T細胞
在過去十年中 ， T細胞臨床試驗增加變得突飛猛進 ， 這歸功于CAR-T療法的巨大成功 。 目前 ， T細胞是所有細胞治療臨床試驗中研究最多的細胞類型 ， 占總臨床試驗的45% 。 T細胞臨床試驗包括基因修飾或非基因修飾T細胞 。