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治療|張曉良教授團隊罕見病診治報道在《新英格蘭醫學雜志》在線發表

研究Int張曉良研究室腎內科疑難診斷團隊診治草酸治療患者謝筱彤

本網訊 3月5日 ， 東南大學附屬中大醫院腎內科主任張曉良教授團隊的一例經典病例發表在影響因子達91.245分的頂級期刊《The New England Journal of Medicine》（《新英格蘭醫學雜志》）上 。 該院主治醫師謝筱彤為該文第一作者 ， 張曉良主任醫師為通訊作者 。
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該病例為一名40歲男性 ， 7年前進入維持性血液透析同時出現多關節疼痛 ， 在外院診斷為“腎性骨病”并予“骨化三醇”等治療后效果不佳 ， 骨痛持續加重 ， 并逐漸出現關節畸形、視物模糊、牙齒脫落、皮下硬結等癥狀 。 為求進一步診治 ， 就診于東南大學附屬中大醫院腎內科 。
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入院后 ， 經過仔細詢問發現 ， 患者既往有“雙腎結石”病史13年 ， 反復行取石術多達6次 ， 但結石仍反復發作 ， 最終導致腎功能衰竭 。 患者曾于外院行結石成分分析 ， 提示結石主要成分為一水草酸鈣 。 同時 ， 值得注意的是 ， 患者的姐姐也有腎衰竭病史 ， 并于10歲時病逝 。
入院后體格檢查提示患者視力下降 ， 中切牙、側切牙缺失 ， 四肢皮膚多處硬結伴色素沉著 ， 手足甲變形 ， 雙側指間關節、趾骨間關節、踝關節、肘關節、膝關節均出現膨大、畸形 。
裂隙燈檢查發現右眼角膜周邊鈣鹽沉積（圖A） 。 腹部CT提示雙腎腎鈣質沉著癥（圖B） 。 X線發現各指骨廣泛破壞、骨骺端致密 ， 手指、足趾末端軟組織鈣化（圖C） 。 皮下結節活檢病理在偏振光鏡下見大量雙折射晶體沉積 ， 證實為草酸鈣結晶（圖D） 。 基因檢測發現該患者AGXT基因存在2個雜合突變 ， 最終明確診斷為原發性高草酸尿癥1型（PH1） 。
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據介紹 ， 原發性高草酸尿癥是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病 ， 其特征是由于編碼丙氨酸-乙醛酸氨基轉移酶的AGXT基因突變導致肝臟內草酸鹽過量產生 。 其中 ， PH1最常見 ， 在美國 ， 該疾病的患病率為1-3/百萬；在歐洲 ， 發病率約為每年120,000名活產嬰兒中的1人 。
該病臨床表現不一且診斷困難 ， 早期癥狀主要為腎鈣質沉著癥和復發的腎結石 。 隨著腎功能惡化 ， 草酸鹽晶體沉積 ， 則會出現系統性損害 ， 包括骨、眼、皮膚等 。
該病治療方法有限 。 在腎功能未衰竭階段 ， 可采取增加液體攝入、給予抑制結晶產生藥物等支持治療手段 。 發生Gly170Arg和Phe152Ile突變的患者對維生素B6反應良好 ， 可予大劑量維生素B6治療 。 對已經進入透析的患者可采用增加血液透析頻次或血液透析和腹膜透析的聯合治療增加草酸清除 。 對PH1患者 ， 最終需進行肝腎序貫移植 。 RNAi療法開啟了治療PH1的新時代 ， 其中Lumasiran最受矚目 ， 其3期臨床試驗結果于2021年4月在《新英格蘭醫學雜志》上公布 ， 目前研究結果顯示草酸排泄率下降 ， 腎功能有所恢復 ， 但是否能改善患者的最終結局還尚未可知 。 （編輯王倩 編審程守勤）
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東南大學附屬中大醫院腎內科“疑難罕見腎病分子診斷于與治療研究室”簡介
東南大學附屬中大醫院腎內科在以往研究基礎上 ， 于2018年成立“疑難罕見腎病分子診斷于與治療研究室” ， 由腎科張曉良教授任研究室主任 ， 王彬博士為副主任 。 研究團隊由臨床專家、病理專家、遺傳學專家、研究生和護理科研人員共15人組成 。 研究室以疑難罕見腎臟病診治為主要方向 ， 通過多學科合作和臨床與基礎研究相結合 ， 持續快速提升疑難罕見腎臟病診治水平 。 張曉良教授目前兼任江蘇省醫學會罕見病分會Fabry病診治組副組長（成人法布雷病負責人） 。 研究室近三年來已確診近百個遺傳性腎病家系 ， 包括常染色體顯性遺傳性腎小管間質性腎病、TSC2/PKD1鄰接綜合征、Bartter綜合征、Fabry?。?1個家系）、輔酶Q2腎病、Alport綜合征、遺傳性結晶性腎病、藥物源性結晶性腎病、原發性高草酸尿癥I型、ADPKD、ADPRD、腎單位腎癆、髓質海綿腎等 。 建立了含60余個ADPKD的病例隊列并進行系統研究 。 該團隊罕見病鈣化防御的研究處于國際先進水平 ， 建立了國內最大的鈣化防御數據庫、病例隊列和生物樣本庫 ， 先后發表論文15篇 ， 其中張曉良教授鈣化防御SCI論文發表數量居2021年度全球個人排名第二（5篇） ， 僅次于美國麻省總院皮膚科Daniela Kroshinsky 教授（7篇） 。 團隊罕見病相關文章分別發表在N Engl J Med、Kidney Int、Kideny Int Rep、Clin Kidney J、Front Genet ， Am J Nephrol、Clin Nephrol等SCI期刊 ， 相關研究得到國家自然科學基金和江蘇省科技廳重點研發計劃等項目的資助 ， 為疑難罕見腎臟病患者設立住院快速通道 ， 提供快捷、高水平的多學科診療服務 。