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團隊|當紅幾十年，今朝“明星藥”被釣出“老底”( 二 )

團隊通路蛋白質圣彩林圣彩溶酶體在研究李小英靶點分子明星二甲雙胍水平作用老底


通過這種方法 ， 研究團隊從細胞中“釣”出了2000多種可能和二甲雙胍結合的蛋白 ， 又從中篩選出了317種存在于溶酶體上的蛋白進行進一步驗證 。 通過逐一驗證二甲雙胍和這些蛋白的相互作用 ， 研究人員再次將范圍縮小到113種與二甲雙胍發生特異性結合的蛋白質 。 隨后 ， 研究團隊通過基因沉默依次抑制這113個蛋白的表達 ， 最終發現一個與眾不同的蛋白——PEN2的表達被抑制時 ， 二甲雙胍無法激活AMPK 。 這一結果說明 ， PEN2能夠介導二甲雙胍對AMPK的激活 ， 即PEN2就是二甲雙胍啟動溶酶體通路、激活AMPK的關鍵靶點 。
隨后 ， 研究者們進一步在動物體內實驗中證實了PEN2的身份 。 他們將小鼠、秀麗隱桿線蟲的PEN2敲除后發現 ， 二甲雙胍無法再激活AMPK ， 而且二甲雙胍誘導的降低葡萄糖水平、肝臟脂肪含量的效果也都消失了 。
所有實驗結果都說明 ， PEN2在二甲雙胍的作用機制中是個不可或缺的信號分子 。 對此 ， 研究者們還特意強調 ， 這條通路不依賴于AMP ， 不會使細胞內AMP水平發生擾動 ， 這或許可以解釋為什么二甲雙胍在發揮其治療作用的同時還不會因降低了能量水平 ， 對細胞造成傷害 ， 從而引發明顯的副作用 。
或將為更多疾病治療帶來福祉
學術界普遍認為 ， 基于二甲雙胍作用機制 ， 未來或許能開發出更加安全的新型替代藥物 。 例如 ， 目前二甲雙胍只能作用于肝臟、腸道等少數幾個組織 ， 其功效仍有局限性 。 如果人們想使用二甲雙胍 ， 在減少脂肪的同時保留健碩的肌肉 ， 而不是一起減少 ， 就要尤其慎重 。 而在找到二甲雙胍分子靶點后 ， 則極有可能設計出專一性靶向脂肪組織的二甲雙胍靶點藥物 ， 這無疑為當下日益嚴重的營養過剩等各種代謝性疾病的治療帶來福祉 。
此外 ， PEN2在腫瘤的形成、衰老和癡呆的發生等過程中的作用也被逐步揭示 。 有研究發現 ， 不少阿爾茲海默癥患者PEN2基因存在突變 。 因此 ， 二甲雙胍靶向PEN2 ， 可能會對預防和治療老年性癡呆產生作用 。
復旦大學附屬中山醫院內分泌代謝科主任李小英評價 ， “林圣彩團隊的這一發現首次從分子角度勾畫出了二甲雙胍行使功能的路線圖 ， 對提高藥物靶點的安全性和有效性都至關重要 ， 為糖尿病的治療 ， 乃至抗腫瘤、抗衰老藥物的研發和應用提供了嶄新的思路 。 ”
研究團隊表示 ， 目前 ， 解析類似于二甲雙胍這樣的小分子和蛋白質的相互作用 ， 仍是一個很前沿 ， 或者說很不成熟的領域 。 以他們此次發現二甲雙胍的靶點的經歷來看 ， 能與二甲雙胍結合的水溶性蛋白分子 ， 就像水溶液中的各種鹽離子一樣數不勝數 ， 而要從這這些海量的水溶性蛋白分子中“釣”出PEN2猶如大海撈針 。 對于這種情況 ， 目前并沒有更好的篩選手段 ， 唯一的方法只能是不厭其煩地逐一篩選 。 此外 ， PEN2靶點能否完全解釋二甲雙胍產生的不同作用 ， 是否還存在其他靶點 ， 未來還需要投入更多研究 。
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