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免疫|JITC：華中科技大學團隊找到增強免疫治療的新方法！

腫瘤Me小鼠放療T細胞團隊研究人員療法細胞治療檢查點免疫

在肺癌臨床治療中 ， 免疫檢查點療法為患者帶去了一定的希望 ， 但是其總體響應率還是有待提高 。 為了提升療效 ， 研究人員將放療與免疫檢查點療法進行聯合 。 理論上來說 ， 這兩種療法能協同增效 ， 加強抗腫瘤免疫[1] 。
但是在實際應用中 ， 放療與免疫檢查點療法的聯合效果卻不盡如人意 。 究其原因 ， 奸詐狡猾的腫瘤細胞“野蠻生長” ， 而免疫細胞也總是難以浸潤腫瘤中 ， 或多處于耗竭狀態 ， 無法對腫瘤細胞進行殺傷 。 因此 ， 如何增多腫瘤微環境中的免疫細胞 ， 提高它們的殺傷力 ， 是許多科研人員努力的方向 。
研究人員把目光投向了表觀遺傳療法 。 從驅動原發性腫瘤生長和侵襲 ， 到調節腫瘤微環境內的免疫反應 ， 表觀遺傳學機制調節著癌癥生物學的多個方面 。 已經有研究表明 ，表觀遺傳藥物可促進免疫細胞浸潤或是逆轉T細胞耗竭 ， 有效改善腫瘤微環境[2-3] 。 表觀遺傳療法與免疫檢查點療法結合 ， 也被視為一種有潛力的治療方案 。
既然表觀遺傳療法能改善腫瘤微環境 ， 那能不能將其作為一個好助手 ， 為免疫檢查點療法和放療再加把勁呢？
答案是肯定的 。 近期 ， 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心徐雙兵和伍鋼團隊的一項研究表明 ，在肺癌治療中 ， 抑制賴氨酸特異性去甲基化酶4C（KDM4C）可促進CXCL10基因轉錄 ， 增強CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫 。抑制KDM4C與放療和免疫檢查點療法結合 ， 可在肺癌治療中產生協同療效 。 該研究發表在《癌癥免疫治療雜志》上[4] 。
免疫|JITC：華中科技大學團隊找到增強免疫治療的新方法！
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在此之前 ， 該團隊發現 ，KDM4C是肺癌放射敏感性的調節因子 ， 抑制KDM4C可在體外和體內逆轉肺癌對放療的抗性[5] 。 既然KDM4C能調節肺癌細胞對放療的抗性 ， 那么其在抗腫瘤免疫反應中是否也起到了一定的作用 ， 這些作用又是如何發生的呢？
研究人員首先從小鼠肺癌LLC模型開始探索 。無論是在基因層面敲低KDM4C ， 還是對荷瘤小鼠給予KDM4C特異性抑制劑SD70 ， 都能顯著減小腫瘤體積 ， 延緩腫瘤生長 。
抑制KDM4C ， 延緩LLC腫瘤生長
眾所周知 ， CD8+T細胞是抗腫瘤免疫中的“主力軍” ， 腫瘤體積減小 ， 意味著腫瘤細胞被免疫細胞所清除 ， 所以研究人員也觀察了腫瘤微環境中CD8+T細胞的變化情況 。 流式細胞術分析發現 ，抑制KDM4C使腫瘤浸潤免疫細胞增多了近50% 。 而在體外實驗中 ， 抑制KDM4C也促進了CD8+T細胞的增殖 ， 遷移能力也有所增強 。
當然了 ， 腫瘤浸潤免疫細胞光有數量可不行 ， 殺傷能力也得跟上 。 無論是體內還是體外試驗 ，抑制KDM4C后 ， 腫瘤浸潤免疫細胞的殺傷能力和增殖能力都有所改善 。 不僅如此 ，腫瘤浸潤CD8+T細胞上的耗竭分子表達降低 ， 這就意味著 ， CD8+T細胞的耗竭被減緩了 ， 有更多的具有殺傷能力的CD8+T細胞投入到抗腫瘤的戰役中 。
免疫|JITC：華中科技大學團隊找到增強免疫治療的新方法！
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抑制KDM4C后 ， LLC腫瘤中免疫細胞殺傷力增強 ， 耗竭狀態的免疫細胞減少
那么 ， KDM4C又是通過什么分子機制控制CD8+T細胞的呢？
研究人員使用RNA測序和生物信息學分析發現 ， 抑制腫瘤中的KDM4C后 ， 包含CXCL10在內的六種趨化因子基因表達上調 。 2019年 ， Chen等人也發現 ， CXCR3/CXCL10介導的T細胞募集 ， 促進了放化療結合抗PD-1抗體治療的抗腫瘤效果[6] 。
基于此 ， 研究人員推測 ， CXCL10可能是KDM4C的關鍵下游候選分子 。 ChIP-PCR實驗結果表明 ，使用KDM4C抑制劑SD70處理后的腫瘤細胞 ， 其中的H3K36me3蛋白在CXCL10基因的啟動子區域富集 。 H3K36me3代表著組蛋白H3上第36位賴氨酸被三重甲基化 ， 通常與基因轉錄的激活有關 。 抑制KDM4C ， 實現了腫瘤中的表觀遺傳重編程 ， H3K36me3不會被去甲基化為H3K36me2 ， H3K36me3能大量富集在CXCL10基因的啟動子區域 ， 促進了CXCL10基因表達的上調 。