相關|J Endocrinol Invest | 2型糖尿病和糖尿病腎病患者的尿定量蛋白質組學( 二 ) 尿液|因子|補體蛋白|進展|基線

5.補體蛋白與終末期腎病(ESRD)的風險相關性
利用Cox比例風險模型預測進展為ESRD的風險，通過單變量和多變量Cox比例風險分析確定了較高豐度的尿蛋白CFAH和較低豐度的尿蛋白DAF與 T2DM-DN患者進展為ESRD的較高風險顯著相關（圖4 a-d）。此外，較高水平的尿補體C2和C3與ESRD進展的較高風險顯著相關，表明凝集素和經典補體途徑一定程度的活性可能與T2DM-DN患者較低的腎臟存活率有關。
根據臨床和病理參數和尿補體蛋白CFAH或DAF預測ESRD的受試者工作特征曲線如圖5所示。尿液中CFAH和DAF豐度的AUC大于eGFR和蛋白尿(圖5a) ，此外，尿中CFAH和DAF豐度的AUC均大于任何病理參數(圖5b) ，包含CFAH或DAF的模型比只有臨床參數(eGFR和蛋白尿)或只有病理參數(RPS分類、IFTA、間質炎癥、動脈硬化和動脈透明化)的模型具有更大的AUC(圖5c, d) 。

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圖3 補體蛋白與糖尿病腎損傷指標的相關系數矩陣。 (a) 尿補體蛋白與糖尿病腎損傷基線參數之間的相關系數矩陣；(b) 隨訪期間尿補體蛋白與eGFR年下降之間的相關系數矩陣。 (c)尿補體蛋白與DN病理參數之間的相關系數矩陣。

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圖4 尿補體蛋白與T2DM-DN患者進展為ESRD的風險。 (a) 單變量Cox比例風險模型；(b , c) 兩個多變量Cox比例風險模型；( d ) 第三個多變量Cox比例風險模型包括在第二個多變量模型中與ESRD顯著相關的所有蛋白質。
CFAH是一種豐富的血清糖蛋白，是替代途徑最重要的循環調節劑之一。它在肝臟中組成型表達，并由內皮細胞、上皮細胞和足細胞局部表達。臨床研究表明CFAH多態性與糖尿病患者的不良臨床結果之間存在關聯。實驗研究表明，在沒有CFAH的情況下，血漿中補體替代途徑的自發激活會導致補體C3的消耗、繼發性血漿C3缺乏以及 C3 沿腎小球基底膜的大量積累。
DAF是一種糖磷脂酰肌醇錨定蛋白，在足細胞和上皮腎小管細胞上均有表達，可C3和C5轉化酶。在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病腎小球硬化中，足細胞特異性DAF 缺乏會激活C3a/C3aR信號，導致肌動蛋白細胞骨架重排和足細胞損傷。鏈脲佐菌素誘導的糖尿病動物模型顯示足細胞膜上 DAF 裂解增加，導致腎組織和尿液中DAF水平降低。結合此研究， DN中較低豐度的尿DAF與較高的ESRD風險之間的關聯表明DAF對腎臟疾病進展具有重要的保護作用。
結論
【相關|J Endocrinol Invest | 2型糖尿病和糖尿病腎病患者的尿定量蛋白質組學】研究證明T2DM-DN患者補體系統過度激活，表現為補體蛋白尿排泄異常。尿蛋白CFAH的較高豐度和DAF的較低豐度與進展為ESRD較高的風險密切相關。這些結果表明，補體途徑的過度激活可能與進展為ESRD的更高風險有關。因此，治療性靶向補體途徑可以緩解DN的進展。
文章鏈接：https://doi.org/10.1007/s40618-021-01596-3.
參考文獻：
Zhao, L., Zhang, Y., Liu, F. et al. Urinary complement proteins and risk of end-stage renal disease: quantitative urinary proteomics in patients with type 2 diabetes and biopsy-proven diabetic nephropathy[J]. J Endocrinol Invest, 2021, 44: 2709-2723.