相關|J Endocrinol Invest | 2型糖尿病和糖尿病腎病患者的尿定量蛋白質組學尿液|因子|補體蛋白|進展|基線

Urinary complement proteins and risk of end?stage renal disease: quantitative urinary proteomics in patients with type 2 diabetes and biopsy-proven diabetic nephropathy
尿補體蛋白與終末期腎病風險：2 型糖尿病和活檢證實的糖尿病腎病患者的尿定量尿蛋白質組學
期刊：Journal of Endocrinological Investigation
影響因子：4.256
第一單位：四川大學華西醫院
作者：L. Zhao et al.
發表時間：2021年5月27日
研究手段：蛋白質組學
研究背景
2019年糖尿病(DM)已波及全球約4.63億成年人。糖尿病腎病(DN)在大約21.3%的DM患者中發展，已成為全球終末期腎病(ESRD)的主要原因。糖尿病腎損害的發生和進展廣泛依賴于臨床參數，但參考價值有限。因此確定DN進展的新預后生物標志物和治療靶點至關重要。尿液是腎臟產生的一種液體，可以提供有關腎臟病理生理學的信息。因此，有必要對DN患者尿補體蛋白與腎臟組織學變化之間以及補體蛋白與ESRD之間的關系進行研究。
研究結果
1.非靶向蛋白質組學
在非靶向蛋白質組學研究中，通過過濾輔助蛋白質組制備方法共鑒定了600種蛋白質，與2 型糖尿病(T2DM)組相比，伴有DN的T2DM組中242種蛋白質上調， 272 種下調，層次聚類分析顯示了三組之間尿蛋白表達的差異(圖1a) 。 KEGG功能分析表明了不同尿蛋白主要與補體和凝血級聯反應有關(圖1b) 。

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圖1 過濾輔助蛋白質組制備法尿液非靶向蛋白質組學結果。 (a) 對HC、T2DM、T2DM和DN中上調和下調的尿蛋白的分層聚類分析；(b) KEGG的功能分析。
2.靶向蛋白質組學
靶向蛋白質組學證明年齡、性別分布、BMI、血壓和基線腎小球濾過率(eGFR)在緩慢和進展性eGFR下降者之間具有可比性(表1) 。此外， eGFR進展性下降者和緩慢下降者的藥物使用沒有顯著差異。然而，與eGFR緩慢下降者相比， eGFR進展性下降者的糖尿病病程較短且基線蛋白尿較高。此外，與緩慢下降者相比，進展性下降者的RPS IIb和III類百分比較高，而I類百分比較低。 eGFR進展性下降者的間質纖維化和腎小管萎縮(IFTA)評分高于eGFR下降緩慢者。

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3.HC、T2DM和伴有DN的T2DM患者的尿補體蛋白分布
圖2顯示了HC、T2DM以及 T2DM-DN患者每單位總尿蛋白的尿補體蛋白分布。與HC和T2DM相比， T2DM-DN的尿補體C2、C3和C9豐度較高，但補體C1QA、C1S、C4A、C4B、C5、C6、C7和C8A的尿補體豐度較低。在補體調節蛋白中，補體因子H(CFAH)的尿豐度顯著升高，而T2DM-DN的補體因子I(CFAI)、衰退加速因子(DAF ，也稱為CD55)、CD59和CDLUS)顯著降低。三組間補體因子B、因子H相關蛋白1(FHR1)和FHR2的尿豐度相似。當按eGFR下降的年率進行分層時， eGFR進展性下降的T2DM-DN患者的尿補體 C2、C3和C9水平顯著高于eGFR緩慢下降者。與eGFR緩慢下降者相比， eGFR進展性下降者的尿補體調節蛋白(如CFAH)顯著升高，而尿DAF和CD59顯著降低。在進展性或緩慢eGFR下降的患者中， C1QA、C1S、C4A、C4B、C5、C6、C7和C8A以及補體調節蛋白CFAI、CFAB、FHR1和FHR2的尿液豐度沒有顯著差異。

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圖2 HC、T2DM以及 T2DM-DN患者每單位總尿蛋白的尿補體蛋白分布
4.尿補體蛋白與糖尿病腎損傷指標的相關性
補體蛋白與糖尿病腎損傷指標的相關系數矩陣如圖3所示。 79%的尿補體蛋白與基線eGFR相關，尿補體蛋白C2、C3、C4A、C4B、C6、C7、C9、CFAI、CFAB、CFAH、FHR和FHR2的豐度與基線eGFR顯著負相關，補體調節蛋白DAF和CD59的尿液豐度與基線eGFR呈正相關(圖3a) 。 T2DM-DN患者的尿補體蛋白豐度與eGFR年下降之間的關系矩陣圖顯示C3、C9和CFAH的豐度與eGFR年下降呈負相關，而C5、DAF和CD59的豐度與eGFR年下降呈正相關(圖3b) 。進一步的線性回歸分析(圖3c)表明RPS腎小球分類與高豐度的C2、C4A、C9、CFAH、CLUS和低豐度的DAF和CD59顯著相關。 IFTA評分與高豐度的尿補體C2、C3、C9、CFAI、CFAB、CFAH、FHR1和FHR2相關。