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特征|《細胞》子刊：預測免疫療效的標志物輪到你了，漿細胞！( 二 )

腫瘤細胞特征漿細胞B細胞預測療效免疫基因治療患者研究標志物


特征|《細胞》子刊：預測免疫療效的標志物輪到你了，漿細胞！
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三種B細胞特異的基因在bulk-seq中有不錯的共表達特性
接著他們通過多重免疫熒光（multiplex IF）實驗發現漿細胞的特征基因與腫瘤純凈度無關 ， 因此選取漿細胞作為參考是不受腫瘤純度影響的 。 于是研究人員用免疫熒光技術估計了23個NSCLC腫瘤樣本中的漿細胞數量 ， 同時利用漿細胞特異的基因表達量也估計了漿細胞的數量 ， 發現這兩個結果高度相關 ， 證明在單細胞數據中找到的漿細胞特異的基因在bulk-seq中能很好的代表漿細胞 ， 同時也再一次表明這些基因是漿細胞高度特異基因 。
然后研究人員仿照最開始的分組方式 ， 將所有患者先按治療方案分類 ， 再在每一組內根據上述三組特征基因的表達量分為兩組—— 表達量最高的1/3患者定義為高表達 ， 較低的2/3定義為高表達 。 接著他們比較每個治療組內 ， 特征基因高表達和低表達患者的OS差異 ， 發現只有 免疫治療組中高表達患者的OS比低表達患者更好（HR=0.63, 95% CI: 0.48-0.83） ， 化療組則沒有類似的相關性 。
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只有漿細胞特征基因與NSCLC患者的免疫治療預后相關
在進一步的驗證中 ， 研究者將一些已知的免疫治療預后相關生物標志物加入模型 ， 發現漿細胞特征基因的高表達 ， 仍然與患者更好的OS有關（HR=0.67, 95% CI: 0.50-0.89） 。
將預后指標換成客觀緩解率 ， 并按鱗狀癌和非鱗狀癌區分患者時 ， 腫瘤內漿細胞數量更多的患者也都有更長的中位OS 。 而且 ， 漿細胞特征基因高表達的患者中 ，約有35%在治療后實現臨床獲益（定義為完全緩解/部分緩解+疾病穩定≥6個月的患者） ， 而漿細胞較少的患者中這一比例僅為25% 。
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無論鱗狀癌還是非鱗狀癌 ， 漿細胞特征基因表達量更多的患者預后更好（G）；漿細胞特征基因表達量更高的患者在免疫治療組中的緩解率更高
以往有研究報道腫瘤內的三級淋巴結構（TLS）中有B細胞的存在 ， 因此研究人員探究了TLS與預后的關系[8] ， 首先以伊紅染色法計算免疫治療組和化療組中出現TLS或者淋巴細胞聚集處（LA）的NSCLC腫瘤樣本數量 ， 發現兩組間含有TLS或者LA的腫瘤樣本數量差異并不顯著 。
而如果比較每組中有TLS/LA患者與沒有TLS/LA患者的生存率 ， 那么 有TLS/LA且經過免疫治療的患者的OS更好（HR=0.60, 95% CI: 0.38-0.94） 。根據腫瘤樣本是否含有TLS/LA分類時 ， 在有TLS/LA的腫瘤樣本中 ， 三種B細胞亞型的數量均出現了增加 ， 表明三種B細胞亞型均富集于TLS/LA 。
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兩種治療方案中含有TLS/LA的腫瘤樣本數量沒有顯著差異（左）；TLS/LA與經過免疫治療的患者的預后相關（右）
盡管漿細胞產生抗腫瘤免疫效應的機制并不明確 ， 但根據以往發表的研究結果 ， 漿細胞可以產生腫瘤抗原特異性的抗體 ， 起到殺傷腫瘤細胞和補體激活作用[8] ， 同時B細胞也可以激活抗原呈遞細胞或者表達特定BCR的B細胞本身就有抗原呈遞功能 ， 它們可以在耗竭CD8+T細胞被PD-L1抑制劑激活后進一步增強CD8+T細胞的腫瘤殺傷能力[10,11] 。
總的來講 ， 這項研究整合了兩個大規模NSCLC臨床試驗隊列的樣本bulk-seq轉錄組數據 ， 同時結合額外的單細胞數據 ， 證明了腫瘤內漿細胞數量的增加與接受阿替利珠單抗治療的NSCLC患者出現更好的預后有關 ， 并且這種關聯性與CD8+T細胞無關 ， 研究數據將為NSCLC患者臨床治療中的用藥提供參考 。