結直腸癌（CRC）是全球范圍內最常見和致命的癌癥之一[1] ， 其發生遠處轉移的幾率較高[2, 3] ， 且PD-1/L1抑制劑對多數晚期患者療效并不好[4-6] 。 這就說明 ， PD-1/L1通路在CRC中的影響可能并不簡單 。
多種癌細胞都會表達PD-1 ， 但具體功能卻不盡相同 。 在黑色素瘤中 ， PD-1信號會激活致癌功能；但在肺癌中 ， 它具有抗癌功能[7, 8] 。 而目前對CRC中內在PD-1途徑的生物學意義 ， 科學界還知之甚少 。
近日 ， 來自意大利國家腫瘤研究所的研究人員在 Journal for Immunotherapy of Cancer 期刊上 ， 發表了有關PD-1抑制劑對CRC作用效果的重要研究成果 ， 這個發現簡直讓人眼鏡碎了一地： PD-1抑制劑竟然會保護CRC細胞 ， 促進它們的生存并躲避傳統治療手段的殺傷？！這是怎么回事？！
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論文首頁截圖
研究者們首先通過流式細胞術評估了人類CRC細胞中PD-1與PD-L1的表達情況 ， 結果發現在結直腸癌HT29 ， HCT116 ， LoVo ， SW620和 Colo205細胞系中均可檢測到PD-1過表達 ， 但未明顯檢測出PD-L1 。
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PD-1和PD-L1在五種CRC細胞系（HT29, HCT116, LoVo, SW620, Colo205）中的表達情況
為了評估細胞內在PD-1信號傳導對CRC細胞凋亡和生長的影響 ， 研究人員體外培養了人CRC細胞系HT29 ， HCT116和LoVo ， 并分別用可溶性PD-L1和納武利尤單抗（NIVO）進行處理 。 經PD-L1處理72小時后 ， 癌細胞的生長受到一定程度的抑制；而 經NIVO處理的HT29 ， HCT116和LoVo細胞數分別是對照組的1.6倍 ， 2.5倍和1.4倍 ， 說明NIVO不僅沒有抑制癌細胞 ， 反而促進了癌細胞的增殖 。
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NIVO可促進HT29 ， HCT116和LoVo細胞的生長
隨后 ， 研究人員繼續探究了PD-1信號對化療的影響 。 在NIVO存在下 ， 分別用 化療藥物奧沙利鉑（OXA）、氟尿嘧啶、順鉑、阿霉素、伊立替康和紫杉醇處理人結腸癌細胞72小時 。 研究人員驚奇地發現 ，NIVO降低了化療的療效 ， 分別增加了化療藥物在HT29、HCT116和LoVo細胞中的半抑制濃度（IC50）；相反 ， 在低表達PD-1的SW620細胞中 ， NIVO幾乎不影響化療的敏感性 。
在結腸癌細胞HT29、HCT116和SW620腫瘤球模型中 ， NIVO治療顯著增加了HT29的球體平均面積 ， 而化療藥物OXA顯著減少了HT29、HCT116和SW620的球體面積 。 在NIVO和OXA聯合給藥組中 ， NIVO逆轉了OXA抑制HT29和HCT116球狀體生長的效應 ， 但在低表達PD-1的SW620細胞系中沒有發揮這種功能 ， 說明NIVO可抑制化療對高表達PD-1的CRC的療效 。
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NIVO抑制化療對CRC的效果
接下來 ， 研究人員繼續探究NIVO對CRC放療的影響 。 在NIVO存在的情況下 ， 將HCT116和HT29細胞暴露于2–4–8gy的X射線下 ， 結果發現 NIVO同樣促進了癌細胞的生長 ， 并增加了HT29和HCT116細胞對輻射的抵抗性 ， 降低了放療的效果 。
【細胞|JITC：顛覆認知！科學家首次發現PD-1抑制劑竟保護特定腸癌細胞，促進結直腸癌生存，免遭放化療殺傷丨科學大發現】
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NIVO增加了HT29和HCT116細胞對放療的抵抗性
那么 ， NIVO在基因層面對CRC又有怎樣的影響呢？研究人員對經NIVO處理的HT29和HCT116細胞進行RNA序列檢測 ， 發現NIVO可誘導人結直腸癌細胞差異基因表達 。給藥處理6小時后 ， NIVO即對基因表達產生了影響 ， 使HT29和HCT116細胞轉變為更具侵襲性的表型 ， 同時腫瘤抑制因子減少 ， 并調節了先天免疫應答、1型干擾素信號傳導和細胞因子介導的信號傳導途徑等相關基因 。
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