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特征|《細胞》子刊：預測免疫療效的標志物輪到你了，漿細胞！

腫瘤細胞特征漿細胞B細胞預測療效免疫基因治療患者研究標志物

肺癌目前仍是癌癥中致死人數最多的“頭號殺手” ， 不過近年來免疫治療的出現 ， 顯著改善了驅動基因陰性NSCLC患者的治療效果 ， 尤其是達到緩解的患者有望實現長期生存[1] 。
在標志性的臨床研究中 ， PD-1抑制劑單藥治療PD-L1高表達患者的客觀緩解率能夠達到40% ， 這部分患者大多是能夠持久獲益的幸運者[2] 。 然而這也同時意味著 ， 大部分NSCLC患者對單藥免疫治療并不會產生應答 ， 而且哪些特征能夠提示患者會對治療有應答 ， 目前也并沒有被研究透[3] 。
近日 ， 由美國基因泰克（Genentech）公司Romain Banchereau和David S. Shames兩位科學家領銜的研究團隊在《癌細胞》（ Cancer Cell ）發表重要研究成果 ， 他們發現 腫瘤內漿細胞可以作為NSCLC免疫治療的預后分子標志物[4] 。
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論文首頁截圖
研究團隊分析來自兩個大規模隨機臨床試驗的891例NSCLC患者轉錄組數據 ， 發現 腫瘤內基線B細胞特征基因表達更多的患者 ， 經PD-L1抑制劑單藥治療后總生存期（OS）顯著延長 ， 死亡風險下降超過30% 。 而且 ， 這種關聯性與CD8+T細胞無關 ， 也不會出現在接受化療的患者人群中 。
一直以來 ， 尋找免疫治療預后分子標志物都是癌癥免疫治療領域的研究熱點 。 在這之前 ， 有研究闡述了腫瘤浸潤CD8+T細胞在多種癌癥類型中與免疫治療效果的關系[5] 。
最近還有多項研究發現 ， 在黑色素瘤、軟組織肉瘤以及腎細胞癌的免疫治療中 ， B細胞特征基因高表達的患者有更好的預后 。 但是關于B細胞是否是NSCLC的免疫治療預后分子標志物的問題 ， 仍然沒有定論[6,7,8] 。
因此 ， 研究團隊分析了POPLAR、OAK兩項免疫二線單藥治療臨床研究的891例NSCLC患者治療前腫瘤樣本轉錄組（bulk-seq）數據 ， 深入探究了上述問題 ，兩項研究均使用阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）進行免疫單藥治療 ， 對照組均為多西他賽化療 。
研究者首先將患者按照治療方案分為兩組 ， 同時又將同一種治療方案的患者按照生存期分為兩組——小于6個月和大于12個月 ， 分析了每種方案內兩組患者的差異表達基因 。
在免疫治療組中一共有817個差異表達基因 ， 在長生存期組中過表達的基因富集于B細胞和漿細胞生物學通路中 ， 而與效應T細胞相關的基因差異并不顯著 。 上述基因表達改變在化療組中均不顯著 ， 表明這些B細胞和漿細胞相關基因的預后預測能力只存在于免疫治療中 。
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B細胞和漿細胞特征基因的高表達與預后更好有關 ， 并且這種關系只存在于NSCLC免疫治療中
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在單細胞數據發現了三類CD79A+B細胞亞型 ， 并且腫瘤組織中B細胞數量比癌旁組織多
盡管研究人員找到了三種B細胞亞型的特征基因 ， 但為了確保這些基因是這三種B細胞亞型的特異基因 ， 他們將這些基因在B細胞中的表達量與它們在其他免疫細胞以及基質、上皮、腫瘤細胞中的表達量作了對比 ， 最終只選擇特異性最高的基因 。
為了證明在單細胞數據中找到的三種B細胞的特異性基因也可以在bulk-seq中準確的代表B細胞 ， 研究人員做了進一步的驗證 。 他們首先分析了三種B細胞類型的特征基因在bulk-seq（他們自己的數據）的共表達模塊 ， 發現這些基因有著不錯的共表達特性（同一個樣本中 ， 三種基因同時表達或不表達） ， 初步表明這些基因能在bulk-seq代表三種B細胞 ， 并且有著較好的一致性 。