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抗原|武大和華科團隊聯合發明激活DC細胞的抗癌疫苗

HELA-Exos治療免疫靶向Exos武大華科抗原團隊乳腺癌細胞抗癌腫瘤

樹突狀細胞（DCs） ， 相信大家并不陌生 ， 它有著像樹枝一樣的不規則觸角 ， 是功能最強的專職抗原提呈細胞 ， 可啟動和調節腫瘤微環境中天然免疫和獲得性免疫 。
DCs能夠在主要組織相容性復合體（MHC）分子上呈遞腫瘤相關抗原（TAAs） ， 并提供共刺激/可溶性因子促進抗腫瘤T細胞應答[1] ， 是抗腫瘤免疫的關鍵角色 。 因此 ， 在眾多的臨床試驗中 ， 科學家們 已經開發了許多種類的DCs靶向疫苗來提高癌癥的免疫治療效果[2,3] 。
向DCs 靶向遞送抗原和佐劑是發展DCs疫苗的重要途徑[4] 。 然而 ， 由于DCs靶向受體 ， 如DEC205和DC-SIGN并不是唯一表達在腫瘤浸潤性的DCs上 ， 這會導致非特異性的免疫系統被激活 ， 引發潛在的副作用[5,6] 。 此外 ， 確定最佳的免疫優勢腫瘤抗原 ， 如TAA、TSA ， 和患者特異性的新抗原也面臨著挑戰[7] 。 解決這些問題對于DCs疫苗在臨床上的推廣至關重要 。
近日 ，武漢大學中南醫院汪付兵和華科同濟醫學院附屬武漢兒童醫院袁純輝團隊 ， 在著名期刊 Molecular Cancer 上發表了有關 新型DCs靶向疫苗用于乳腺癌治療的重要研究成果 ， 為癌癥治療提供了新的思路 。
抗原|武大和華科團隊聯合發明激活DC細胞的抗癌疫苗
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▲ 論文截圖
眾所周知 ，免疫原性細胞死亡（ICD）可以增加腫瘤抗原的暴露 ， 促進免疫刺激腫瘤細胞內容物的釋放 ， 有利于DCs攝取垂死的腫瘤細胞[8] 。 因此 ， 在腫瘤細胞中誘導ICD將是維持DCs充分暴露于腫瘤抗原 ， 解決尋找最佳免疫優勢抗原問題的有效途徑 。
但是 ， DCs在腫瘤微環境（TME）中通常表現出較低的成熟度 ， 在呈遞腫瘤抗原方面效果較差[9] 。 驅動免疫原性DCs激活的佐劑 ， 特別是TLR3激動劑 ， 在誘導1型常規DCs（cDC1s）成熟方面具有非常好的效果 。 因此 ，靶向地將ICD誘導劑和TLR3激動劑導入腫瘤細胞 ， 將是原位激活腫瘤浸潤性DCs ， 并避免非特異性的免疫的理想方法 。
外泌體因其細胞毒性低、最大限度地提高藥物的生物利用度和精準的靶向特異性 ， 成為人們關注的“天然納米?！?， 廣泛地用作藥物遞送載體[10] 。 腫瘤來源的外泌體（Texs）可以作為一種無細胞的治療載體 ， 滲透到TME中以實現DCs的原位激活 。α-乳清蛋白（α-LA）是一類在大多數人類乳腺癌中表達的乳腺特異性免疫優勢蛋白 ， 它可作為特異性腫瘤歸巢蛋白在外泌體表面聚集以增強靶向性和免疫原性 。
為了解決DCs靶向疫苗面臨的問題、優化治療方案 ， 研究者們 開發出了裝載TLR3激動劑Hiltonol和ICD誘導劑中性粒細胞彈性蛋白酶（ELANE）的 α -LA外泌體（HELA-Exos） ， 以實現DCs原位激活用于乳腺癌治療 。
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▲ DCs靶向疫苗HELA-Exos的構建示意圖
為了確定α-LA是否是乳腺癌中的特異性優勢表位 ， 研究人員首先評估了 α-LA在不同細胞系中的表達 。
正如預測的那樣 ，三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB-231和非TNBC的其他乳腺癌細胞系表達的α-LA mRNA水平 ， 顯著高于人乳腺上皮細胞系等其他細胞系 。 隨后 ， 研究人員構建了載藥性能良好、粒徑適宜的HELA-Exos納米制劑 ， 可進一步用于體內外研究 。
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▲ 不同細胞系中α-LA mRNA的相對豐度與HELA-Exos透射電鏡圖
體外靶向性研究表明 ， 與Texs相比 ， HELA-Exos在乳腺癌細胞系MDA-MB-231中蓄積量顯著 ， 具有良好的乳腺癌細胞靶向性 。 體外藥效實驗顯示 ，HELA-Exos對不同類型的乳腺癌細胞均表現出顯著的殺傷能力 。 同時 ， HELA-Exos顯著促進了損傷相關分子模式（DAMPs）如鈣網蛋白（CRT）的產生 ， 在乳腺癌細胞中誘導產生ICD效應 。