陳根：想要抗衰老，衰老細胞是關鍵( 二 ) _健康小知識

文章圖片
靶向衰老細胞
基于衰老細胞對于推動人體衰老的關鍵作用，靶向衰老細胞的策略也由此誕生。目前，衰老細胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老細胞清除、以及SASP（衰老相關分泌表型）的中和是三大主流的靶向策略。
首先，衰老細胞裂解是最先在體內臨床前試驗中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種策略能在衰老細胞中激活細胞凋亡，導致這些細胞死亡。比如， navitoclax和ABT-737能抑制性地結合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W ，從而抑制它們的“抗細胞凋亡”功能，使得衰老細胞可以啟動凋亡。
目前，某些衰老細胞裂解劑已經進入臨床試驗。比如， 2019年9月18日，科學家們在EBioMedicine上發表了抗衰老1期臨床試驗數據。這個試驗招募11位糖尿病腎病患者，使用3天達沙替尼、槲皮素組合。結果顯示：11天后這些患者脂肪、皮膚中表達p16INK4A-和p21CIP1-的衰老細胞有所下降，與衰老相關細胞因子如IL-1α,IL-6,MMPs-9和?12水平也有所下降。這是Senolytic藥物首次在臨床試驗中顯示短期治療可以有較持續清除衰老細胞功能。
其次，從基于免疫的衰老細胞清除來看，免疫功能的下降也可能引起正常的衰老。同時，由于免疫系統隨著衰老，其能力會逐漸下滑，使得衰老細胞往往能逃脫免疫系統的識別。基于此，研究人員認為，如果能重塑免疫系統對衰老細胞的監控，就有望消滅這些細胞。
《NatureReviews|DrugDiscovery》上的綜述中，研究人員指出，在一個小鼠的肝細胞癌模型中，表達p53會引起細胞衰老。伴隨而來的則是中性粒細胞、自然殺傷細胞、以及巨噬細胞的強力回應。這些自然殺傷細胞也能介導衰老細胞的清除，限制慢性肝損傷帶來的纖維化。
但同樣是在干細胞里，過表達NRAS-H12V會引起“致癌基因誘導的細胞衰老” ，這些衰老細胞能被先天免疫系統和適應性免疫系統聯合清除。也就是說，在不同的模型中，免疫系統對衰老細胞有不同的清除機制。
最后，從SASP（衰老相關分泌表型）抑制的策略來看，衰老細胞會分泌促炎因子、免疫抑制劑、蛋白質消化酶等對鄰近健康細胞有負面影響的物質，顧名思義， SASP抑制劑可以對這一過程進行抑制。 SASP抑制劑則旨在干擾衰老細胞所分泌出的諸多促炎性細胞因子、趨化因子、以及生長因子。這一策略又可以細化成三個部分：抑制衰老細胞中與SASP相關的信號級聯通路、干擾SASP的分泌、或是抑制單獨分泌因子的成分。
目前， SASP抑制劑主要包括各種抗氧化劑、靈芝、Wnt/β-catenin抑制劑、Klotho、ICG-001和JAK抑制劑。不過，雖然SASP抑制劑對健康有好處，但在應用前應慎重考慮。比如，適當攝入抗氧化劑可能有利于健康，而過量攝入外源性抗氧化劑可能會抑制內源性抗氧化酶的合成。
并且，與許多療法一樣，抗衰老療法也有其自身的條件與局限。研究還需要建立更好的體外與體內模型，尋找到最有可能從中受益的衰老相關疾病，發現潛在與疾病治療相關的生物標志物，篩選到合適的患者群體并確保這些療法有足夠的安全性和特異性，而不會出現脫靶效應。

文章圖片
抗衰老，沒那么容易
當然，雖然人們目前正在進行一場更廣泛的抗衰老運動，聲勢與日俱增，但一個客觀的事實是，想要依靠服用藥物來延緩衰老還與我們有一段不小的距離。
一方面，如果要將抗衰老藥用作真正的抗衰老療法，則需要通過人體試驗。除了在已經罹患疾病的人身上使用這些藥物，還需要在自然衰老的健康人群中進行嚴格的測試。目前正在研究的解決辦法是利用衰老過程的分子代理或“生物標記” 。這些是細微的變化，比如脫氧核糖核酸（DNA）中增加了某些化學因子，這些變化發生在更短的時間內，被認為預示著更廣泛的衰老圖景。