腫瘤|《自然》：首次發現CD4+T細胞可以抑制癌細胞周期，直接發揮抗腫瘤作用( 二 ) 團隊|細胞|周期|荷瘤|Nabel|三特

三特異性抗體在人源化小鼠模型中展現治療效果
到這里Nabel團隊注意到一個有趣的現象，僅有CD4+T存在的情況下，腫瘤的生長完全被抑制了！
為了進一步探究背后的原因， Nabel團隊將CD4+T細胞與HER2+腫瘤細胞共培養24小時。結果顯示，在有三特異性抗體存在的情況下，CD4+T細胞十分有效地抑制了腫瘤細胞的分裂，使腫瘤細胞的細胞周期停滯在G1/S期。而 CD8+T細胞則不具備抑制細胞周期的能力。
這些數據表明CD4+T細胞可以通過使腫瘤細胞的細胞周期停滯的方式抑制腫瘤生長。同時也說明，三特異性抗體可以通過不同但是互補的機制，刺激CD4+T和CD8+T細胞抑制腫瘤生長。

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【腫瘤|《自然》：首次發現CD4+T細胞可以抑制癌細胞周期，直接發揮抗腫瘤作用】在有三特異性抗體的情況下， CD4+T細胞使腫瘤細胞的細胞周期停滯在G1/S期
那三特異性抗體為什么能使腫瘤細胞的細胞周期會陷入停滯呢？
Nabel團隊對和T細胞共孵育24小時的腫瘤細胞進行了RNA測序。數據分析結果顯示，在三特異性抗體存在的情況下，與CD4+T細胞共孵育的腫瘤細胞中，與細胞周期和細胞分裂有關的基因表達顯著下調，而促炎反應——TNF-α和IFN-γ途徑——的基因顯著上調。這與CD4+T細胞抑制腫瘤細胞分裂的現象一致。
既然使用抗體刺激CD4+T細胞會促使其分泌大量IFN-γ和TNF-α ，那么到底是那種細胞因子介導了對腫瘤細胞分裂的抑制呢？通過體外阻斷實驗， Nabel團隊發現，當使用抗體中和TNF-α后， CD4+T細胞抑制腫瘤細胞生長的能力就被極大地削弱了（但是CD8+T細胞則不會被削弱）。這說明CD4+T細胞是通過分泌TNF-α來抑制腫瘤細胞的細胞周期。

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CD4+T細胞通過分泌TNF-α抑制腫瘤細胞生長
總的來說，這項研究不僅構建了一種能夠誘導T細胞攻擊HER2低表達腫瘤細胞的三特異性抗體，還首次發現CD4+T細胞可以通過直接抑制腫瘤細胞的細胞周期發揮抗腫瘤作用，這是一種先前沒有認識到的抗腫瘤免疫機制。
同時也提示后續的研究應該對CD4+T細胞的作用加以關注，這將有助于我們開發出同時提高CD4+T和CD8+T細胞抗腫瘤活性的藥物，達到更好的治療效果。

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參考文獻：
3. Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015;348(6230):56-61. doi:10.1126/science.aaa8172