腫瘤|《自然》：首次發現CD4+T細胞可以抑制癌細胞周期，直接發揮抗腫瘤作用團隊|細胞|周期|荷瘤|Nabel|三特

眾所周知， T細胞是抗腫瘤的主力軍之一。
目前主流的腫瘤免疫療法包括免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞等，基于此，我們對CD8+T細胞在抗癌中的貢獻已經有了很好的認知[1-3] ，但是我們對CD4+T細胞除了輔助作用之外的功能了解得還不是很充分。
近日，由賽諾菲和Mode X Therapeutics研發部門的Lily Pao博士、Zhi-yong Yang博士、Gary J. Nabel博士領銜的研究團隊，在《自然》上發表重要研究成果[4] 。
他們發現靶向HER2和T細胞的HER2/CD3×CD28三特異性抗體，不僅能夠促進CD8+T細胞對乳腺癌細胞的殺傷，還能夠以CD4+T細胞依賴的方式直接抑制腫瘤細胞的分裂，從而達到抑制腫瘤生長的效果。他們的研究成果提示 CD4+T在輔助作用之外還具備直接的抗腫瘤功能。

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論文首頁截圖
多特異性抗體是新興的腫瘤免疫治療藥物，通過人工設計使Y型抗體的雙臂分別靶向不同的抗原，從而使一個抗體能夠結合單個細胞或多個細胞上的不同抗原。多特異性抗體依靠阻斷免疫抑制性受體，或將免疫細胞拉近腫瘤細胞并激活免疫細胞等機制發揮抗腫瘤作用[5] 。

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本研究構建的三特異性抗體
HER2是人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族的成員，在一些乳腺癌、胃癌的腫瘤細胞中高表達，這使得我們可以使用靶向HER2的單克隆抗體對患者進行治療[6,7]；而在三陰性乳腺癌中， HER2的表達顯著下調，對靶向HER2的單抗療法產生耐藥性[8] 。因此，我們需要更加有效的治療手段克服HER2低表達腫瘤對靶向HER2療法的耐藥性。
Nabel團隊想借助多特異性抗體的力量，將T細胞引導至HER2+腫瘤細胞身旁，并將T細胞激活，促進它對腫瘤細胞的殺傷。考慮到T細胞均表達CD3和CD28分子，他們構建了HER2/CD3×CD28三特異性抗體。
在體外測試中發現該抗體可以刺激T細胞產生IL-2、激活NF-κB通路，并能夠介導T細胞以抗原特異性的方式殺傷HER2+腫瘤細胞。同時，他們注意到該抗體介導T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力與腫瘤細胞上HER2的表達水平呈正相關。

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三特異性抗體在體外激活T細胞，誘導T細胞殺傷HER2陽性腫瘤細胞
為了研究這個三特異性抗體在體內的治療效果， Nabel團隊給荷瘤的重度免疫缺陷小鼠轉輸人原代T細胞，隨后給予三特異性抗體治療。結果顯示，不論是HER2高表達腫瘤，還是HER2低表達腫瘤，在使用抗體治療后腫瘤的生長都被有效抑制。這些數據提示該抗體具有治療HER2低表達腫瘤的潛力。
那么在治療過程中到底是哪一群細胞發揮了主要作用呢？
Nabel團隊分別向荷瘤小鼠轉輸了人CD3+混合T細胞、CD4+T細胞或CD8+T細胞，并使用三特異性抗體治療。最終發現，接受三特異性抗體治療后，轉輸CD3+混合T細胞和CD4+T細胞的小鼠腫瘤幾乎完全消失，而僅轉輸了CD8+T細胞的小鼠腫瘤幾乎沒有得到抑制。這可能是由于在該實驗體系中CD8+T細胞缺少Th細胞的輔助，存活率下降。

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