免疫|CD：新型細胞內免疫檢查點誕生，抗癌效果或超PD-1抑制劑( 二 ) fl|細胞|Tiganis|抗癌|研究|抑制劑

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PTP1B缺失可抑制乳腺癌生長，增加TIL數量
考慮到殺傷性CD8 + T細胞（CTL）在抗腫瘤中的重要性， Tiganis團隊探究了PTP1B在腫瘤浸潤CD8 + T細胞中的表達和功能。
他們發現，在脾臟中，相比于未活化狀態，效應和記憶CD8 + T細胞的PTP1B表達有輕微上調，但處于腫瘤微環境中的CD8 + T細胞PTP1B的表達量顯著提高。他們分析公開數據庫中人黑色素瘤的單細胞測序結果發現，相比于干性或記憶T細胞（TCF7高表達），PTP1B的表達水平在腫瘤浸潤CD8 + T細胞的效應（interferon γ、granzyme B、perforin）或耗竭（TIM3、LAG3、PD-1）亞群中更高，也說明PTP1B高表達預示著PD-1抑制劑治療效果不佳[12] 。

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PTP1B在腫瘤浸潤CD8 + T細胞中高表達
同時， Tiganis團隊構建了T細胞特異性敲除Ptpn1的小鼠（Lck-Cre;Ptpn1 fl/fl 或Lck-Cre;Ptpn1 fl/+ ），發現 PTP1B缺失可增強T細胞介導的抗腫瘤免疫功能，增加腫瘤內效應或記憶T細胞數量。
隨后，在接種了AT3-OVA的荷瘤小鼠體內過繼轉移未活化狀態的抗原特異性T細胞后，也觀察到 PTP1B缺失增強了抗原特異性T細胞的增殖能力和效應分子表達水平，促進了TIL向瘤內浸潤，進而抑制腫瘤生長。

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T細胞特異性敲除PTP1B可增強T細胞效應功能，抑制腫瘤生長
結合PTP1B可被腫瘤微環境顯著上調表達，及其對T細胞抗腫瘤能力的抑制，不難發現PTP1B有成為細胞內免疫檢查點的潛能。
那么PTP1B如何介導T細胞的抗腫瘤功能呢？我們都知道， T細胞活化需要第一信號（TCR信號）和第二信號（共刺激分子信號，如CD28）共同作用，除此以外，第三信號（細胞因子受體信號，如CD25）對T細胞活化和增殖也十分重要[13 ， 14] 。
Tiganis團隊檢測了TCR信號下游經典的蛋白磷酸化信號，發現PTP1B缺失并不影響TCR信號的傳遞，但促進了與T細胞活化相關的表面分子的表達，如CD44、CD69、CD25（IL2受體）。同時也檢測到，在PTP1B缺失T細胞中， STAT5磷酸化信號有顯著增加，下游靶基因Eomes和T-bet表達水平增加，抗凋亡分子BCL2轉錄增加。

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T細胞特異性敲除PTP1B促進了T細胞活化和STAT5磷酸化信號傳遞
Tiganis團隊還發現，在PTP1B缺失的條件下，如果再敲除Stat5 ，就能將T細胞活化水平和抗腫瘤能力恢復至野生型水平。這說明PTP1B對T細胞功能的抑制依賴于STAT5的信號傳遞。
鑒于PTP1B的靶向藥物trodusquemine（MSI-1436）已被證實在人體內有良好的安全性和耐受性，因此，Tiganis團隊給不同類型的荷瘤小鼠使用MSI-1436 ，結果均觀察到良好的抗腫瘤效果。

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MSI-1436對不同類型腫瘤均有抑制效果
為了了解PTP1B抑制劑與PD-1抑制劑是否有協同作用， Tiganis團隊將二者聯合使用，結果發現 MSI-1436的治療效果優于PD-1抑制劑，而且MSI-1436聯合PD-1抑制劑的抗腫瘤效果優于二者單獨使用。這說明這兩個藥物之間存在協同作用。
MSI-1436促進PD-1單抗治療效果