免疫|CD：新型細胞內免疫檢查點誕生，抗癌效果或超PD-1抑制劑 fl|細胞|Tiganis|抗癌|研究|抑制劑

近年來，隨著對免疫調節機制的深入研究，免疫檢查點抑制劑的應用使腫瘤治療從傳統的放療、化療向精準靶向治療發展，開啟了實體腫瘤治療的新時代。
免疫檢查點抑制劑是目前最常見的免疫治療方案，在黑色素瘤、肺癌等腫瘤的治療中展現出顯著成效[1 ， 2] 。例如PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑等，均靶向T細胞表面免疫抑制分子，從而提高T細胞介導的抗腫瘤能力，抑制腫瘤進展。
由于腫瘤異質性和腫瘤微環境的復雜性，免疫檢查點抑制劑總體治療有效率較低[3] ，發現新的免疫檢查點分子或協同免疫治療的靶點也是近幾年的研究熱點。而目前對免疫檢查點的研究多限制于細胞表面，細胞內是否存在類似的檢查點分子仍知之甚少。
將目光向“內”聚焦，或許會給免疫治療研究帶來新的靈感。
近日，來自澳大利亞莫納什大學的Tony Tiganis及其研究團隊在 Cancer Discovery 發表了一項研究成果。
他們在腫瘤浸潤T細胞的內質網上發現一個新的胞內免疫檢查點——酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）。PTP1B的高表達，會抑制T細胞的增殖和殺傷力，進而促進腫瘤的生長；如果敲除PTP1B ，會促進T細胞STAT5信號通路的活化，進而增強T細胞增殖能力和殺傷力，抑制腫瘤生長。
值得一提的是，使用藥物抑制PTP1B的活性，不僅可以通過T細胞抑制腫瘤的生長，還能增強PD-1抑制劑的治療效果。此外，抑制PTP1B的活性也能增強CAR-T細胞對實體瘤的浸潤和抗腫瘤能力。
基于以上研究成果， Tiganis團隊認為 PTP1B是一種新的細胞內免疫檢查點分子和腫瘤治療靶點，它的靶向藥物具有很大的臨床應用價值，可聯合PD-1抑制劑、輔助CAR-T細胞實現更好的抗腫瘤效果[4] 。

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論文首頁截圖
蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族是一類細胞內磷酸酶，可與蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同調節多種細胞內信號轉導。
有報道PTP家族的SHP-1（PTPN6編碼）和SHP-2（PTPN11編碼）可調控T細胞表面PD-1下游信號的磷酸化和信號傳遞[5 ， 6]；TCPTP編碼基因PTPN2的單核苷酸多態性（SNP）位點突變與自身免疫性疾病發生相關，敲除該基因后可增強T細胞抗腫瘤能力[7 ， 8] 。預示著 PTP家族蛋白與免疫功能調節之間存在密切聯系。
PTP1B（編碼基因PTPN1）是一種內質網定位的磷酸酶，在結構和序列上與TCPTP高度同源，二者在協調中樞神經系統對能量代謝和葡萄糖穩態的調節等多種生理、病理過程中，協同發揮作用[9 ， 10] ，因此是治療代謝性疾病的重要靶點。
有研究發現，全身敲除PTP1B以及其靶向藥物trodusquemine（MSI-1436）能抑制小鼠乳腺癌生長及轉移[11] 。但 PTP1B在T細胞中的功能仍然未知。
Tiganis團隊為探究PTP1B能否作為一種細胞內免疫檢查點分子發揮作用，進行了以下實驗。他們將AT3-OVA細胞（表達OVA抗原肽的鼠源乳腺癌細胞系）接種至Ptpn1 +/+ 、Ptpn1 +/? 及Ptpn1 ?/? 的小鼠腹股溝乳腺脂肪墊中，發現PTP1B缺失可顯著抑制腫瘤生長，增加腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）數量，意味著PTP1B缺失可以提高荷瘤小鼠生存率，增強免疫治療效果。
他們還通過嵌合體小鼠骨髓重構實驗發現，僅免疫細胞缺失PTP1B就足以抑制腫瘤細胞生長，增加實體瘤中的淋巴細胞浸潤數量。這暗示PTP1B對T細胞的功能有重要的調節作用。