特征|《自然》：李明團隊發現腫瘤中隱藏著抗癌“掃地僧”，一種新型強效抗腫瘤T細胞誕生！抗癌|信號|李明|組織|研究|腫瘤

我們都知道，殺傷性T細胞，也就是CD8+T細胞是抗擊腫瘤的主力軍，但是很多腫瘤浸潤的CD8+T細胞處于耗竭狀態，表達抑制性受體，比如PD-1 。雖然包括PD-1抑制劑在內的免疫檢查點抑制劑已經在多種癌癥中取得了成功，但仍有部分患者無法獲益，這也說明，我們對癌癥和免疫系統的探索還有很大的可進步的空間。
在今天的《自然》雜志上，來自紀念斯隆·凱特琳癌癥中心（MSKCC）的免疫學家李明的團隊發表了新的研究成果[1] 。

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【特征|《自然》：李明團隊發現腫瘤中隱藏著抗癌“掃地僧”，一種新型強效抗腫瘤T細胞誕生！】論文首頁
2016年時，李明博士團隊首次發現了ILTCK這種新型T細胞的存在[2] ，它們的特征為高表達NK1.1、CD49a和CD103 ，與自然殺傷（NK）細胞、T細胞和不變NKT細胞具有不同的基因表達特征。初步小鼠實驗顯示， ILTCK能夠參與抗腫瘤反應，它們的產生依賴于細胞因子IL-15 。不過， ILTCK從何而來？它們如何抗腫瘤？這些問題當時還都不清楚。
在這次的研究中，研究人員確認， ILTCK在乳腺癌小鼠和人類結直腸癌的腫瘤組織中均存在，表明它們是一類進化上保守的腫瘤免疫細胞。
研究人員對乳腺癌小鼠腫瘤組織中的CD45+TCR （T細胞受體）+CD8α+細胞進行了單細胞RNA測序，共鑒定出了5類不同的T細胞，其中第三類（C3）高表達 Gzmb 、 Klrb1c （編碼NK1.1）和 Fcer1g，正代表了ILTCK 。其余幾類中，有高表達幼稚T細胞標志物，如 Il7r 和 Tcf7 的，可能包含了最近被激活的T細胞（C1），還有高表達 Mki67 和 Top2a 的正處于增殖狀態的T細胞（C5）。

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5類T細胞的基因表達特征
從分化軌跡上來看， ILTCK不符合從激活到耗竭的傳統T細胞分化途徑，因此，要么ILTCK是由C1類細胞通過獨特的分化途徑產生的，要么C1類細胞根本就不是ILTCK的祖細胞。
進一步的分析顯示， ILTCK在次級淋巴器官中的激活不依賴于樹突狀細胞，與傳統CD8+T細胞有不同的“本體” 。在腫瘤中，表達ILTCK源性αβTCR的胸腺細胞持續且特異性地產生NK1.1+ILTCK ，而不產生PD-1+T細胞。
這表明，NK1.1+ILTCK和PD-1+T細胞代表了兩種相互排斥的細胞分化命運，由胸腺細胞以TCR特異性依賴的方式產生。它們沒有共同的TCR對，兩者不是由共同的祖細胞分化而來。

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NK1.1+ILTCK和PD-1+T細胞不同的分化命運
為了更深入地了解ILTCK譜系的特征，研究人員將腫瘤浸潤的NK1.1+ILTCK和PD-1+T細胞與其各自的胸腺祖細胞進行了比較。他們發現，ILTCK祖細胞 Lat 和 Cd2 的表達減少可能抑制TCR信號傳導，使得成熟的ILTCK不太容易耗竭。編碼很多NK受體和信號分子的基因在ILTCK祖細胞中表達增加，在成熟的ILTCK中也仍然保持。
無論是小鼠腫瘤模型還是結直腸癌患者的腫瘤組織，研究人員都發現了 Fcer1g 穩定的差異化表達，它可以作為一個進化上保守的ILTCK譜系標志物，不受ILTCK激活狀態的影響。
和此前的研究一致，ILTCK的產生非常依賴促炎細胞因子IL-15 ，它的水平與IL-15呈正相關關系，在無法產生IL-15的小鼠中，也幾乎檢測不到ILTCK胸腺祖細胞。