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他汀類降脂藥又有新用途，中國學者自然子刊發文：他汀能防止肺癌患者化療耐藥

健康知識養生常識

作者：管顏青
肺癌是我國高發癌癥中的頭號殺手 。 根據國家癌癥中心今年發布的中國最新癌癥報告 ， 僅2016年 ， 新增肺癌病例數82.8萬例 ， 死亡65.7萬例 。 而在所有肺癌類型中 ， 惡性程度和致死率最高的是小細胞肺癌（SCLC） ， 約占肺癌患者數量的15% ， 5年存活率僅為5% 。 高轉移、易耐藥是SCLC最為顯著的兩個特征 。 [1-2]
由于SCLC對化療很敏感 ， 目前的一線治療方法是聯合依托泊苷和順鉑(E/P) ， 但患者很容易出現耐藥性 。 由于缺乏克服耐藥性的有效策略 ， 過去幾十年里患者存活率沒有顯著提高 。
近日 ， 中國科學院季紅斌團隊在《自然·癌癥》期刊發表的重要研究為攻克這一難關提供了可能的方式 。 研究人員發現 ， 臨床常用的降脂藥物他汀可以靶向甲羥戊酸（MVA）-香葉基香葉基二磷酸（GGPP）代謝途徑 ， 克服SCLC化療耐藥 。 針對一線治療失敗的SCLC患者 ， 聯合他汀和化療治療可以使患者病情得到部分緩解 。 [3]
他汀類降脂藥又有新用途，中國學者自然子刊發文：他汀能防止肺癌患者化療耐藥
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他汀對抗化療耐藥SCLC的代謝弱點由于SCLC患者很少手術 ， 腫瘤樣本很難獲取 ， 研究人員先用小鼠建立模型 。 他們先對小鼠皮下注射臨床活檢穿刺獲得SCLC細胞系（四種化療敏感細胞系：H82 ， H209 ， H526和H146） ， 在腫瘤長到一定程度后給予E/P化療 ， 并進行反復處理 ， 使它們成為對化療藥物的反應差的SCLC化療耐藥的小鼠模型 。 隨后 ， 研究人員從小鼠身上化療耐藥異種移植瘤中選擇了其中最能反映獲得性體內耐藥表型的細胞系H82R進行后續研究 。
他汀類降脂藥又有新用途，中國學者自然子刊發文：他汀能防止肺癌患者化療耐藥
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（圖1.人源化小鼠腫瘤化療耐藥模型構建）
接下來的主要任務是尋找藥物對抗SCLC化療耐藥 。 研究人員使用包含1,971種FDA批準藥物庫對H82R和H82細胞進行了功能篩選 ， 結果發現針對MVA代謝通路的多種他汀類藥物(美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀鈣、阿托伐他汀鈣和氟伐他汀鈉 ， 但普伐他汀除外)能明顯抑制H82R細胞生長 。
MVA通路是腫瘤核心代謝通路研究的熱點 ， 它對膽固醇生物合成、鐵死亡、線粒體呼吸和GGPP生物合成等多種細胞過程至關重要 ， 而他汀類藥物可以抑制MVA通路中的限速酶HMGCR 。
以往的研究證實 ， 抑制MVA通路可以抑制未經化療的SCLC進展 ， 那有沒有可能沿著MVA通路進一步找到一條克服SCLC化療耐藥的途徑呢？
于是 ， 研究人員使用質譜(MS)分析了H82R和H82細胞中的MVA主要代謝物 ， 發現MVA、HMGCR水平和相關代謝物異戊烯二磷酸（IPP）/二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）、香葉酰二磷酸(GPP)和香葉基二磷酸GGPP水平升高 。
進一步的機制研究顯示 ， 他汀類藥物主要是通過抑制GGPP合成酶1（GGPS1）-RAB7A1-自噬 ， 發揮促進細胞凋亡的作用 。 他汀類藥物可以干擾MWA代謝途徑中GGPP的生成 ， 從而阻止小G蛋白RAB7A的香葉基香葉基化修飾 ， 使其無法發揮正常功能 ， 進而抑制了自噬體與溶酶體的融合 ， 引發自噬流障礙 ， 最終導致化療耐藥細胞的ROS水平積累 ， 引起細胞凋亡 。
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【他汀類降脂藥又有新用途，中國學者自然子刊發文：他汀能防止肺癌患者化療耐藥】（圖2.他汀類藥物通過靶向MVA-GGPP代謝途徑克服SCLC化療耐藥模式圖）
除了找到機制外 ， 研究人員也用臨床試驗驗證了上研究的結果 。 他們評估了7名一線化療后復發患者 ， 其中有3名患者接受他汀類藥物聯合化療 。 其中編號SP651患者原發腫瘤縮小40% ， 編號SP983患者中原發性腫瘤穩定的肝轉移收縮20% ， 且辛伐他汀聯合化療組患者的血液和生化指標未見明顯變化 。