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經驗分享：納米抗體技術應用的最新進展( 四 )

健康知識養生常識


經驗分享：納米抗體技術應用的最新進展
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納米抗體在治療領域的應用
Altintas等[60]研發了一種核心由EGFR靶向納米抗體與PEG(EGa1-PEG)結合的納米粒子(NANAP) ， NANAP中裝載有多激酶抑制劑17864 ， 在溶酶體吸收和消化后 ， 激酶抑制劑在細胞內釋放 ， 抑制EGFR陽性的14C鱗狀頭頸癌細胞的生長 。 Fang等[61]將藥物美登素(DM1)與MHC-Ⅱ靶向納米抗體VHH7結合 ， 通過NIR成像及向健康小鼠和荷瘤小鼠注射VHH7-AF47 ， 解剖后比較熒光信號證實了淋巴瘤在肺、肝、脾、淋巴結等器官中的存在且肝臟中有轉移灶 ， 腫瘤浸潤導致脾腫大 ， 并證實了VHH7對轉移灶的靶向性 ， 用A20細胞系作為模型 ， VHH7-DM1治療組腫瘤明顯小于對照組 ， 小鼠平均存活時間長于對照組 ， 可顯著抑制肝臟病灶轉移 。 CD7分子黏附抗體或抗體衍生物后可快速發生內吞作用 ， Tang等[62]以單價和雙價抗-CD7納米抗體為基礎構建了免疫毒素 ， 并將其編碼為PG001和PG002 ， 采用WST-8法測定細胞毒活性 ， 兩者分別在納摩爾(PG001)和皮摩爾(PG002)濃度下能誘導T-ALL細胞系的高效抗原特異性凋亡 ， 能有效、選擇性地殺傷人白血病細胞 ， 顯著延長治療后小鼠的存活時間 。
放射性標記的納米抗體也有望成為靶向放射性核素治療的靶向藥物 。 其中α粒放射性核素正在用于臨床或臨床前評估 ， 2Rs15d是一個HER-2特異性納米抗體 ， Pruszynski等[63]利用2Rs15d納米抗體與偶聯劑2-(4-異硫氰基芐基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-SCN-Bn-DOTA) ， 并用α發射性核素錒-225標記(α-225Ac) ， 產生225Ac-DOTA-Nb ， 這種靶向納米抗體可以為靶細胞提供高致死性和局部化的放射治療 。
納米抗體可充當光敏劑(photosensitizer,PS)的載體 ， 用于靶向光動力療法(photodynamictherapy,PDT) ， 通常臨床上使用疏水的光敏劑 ， 不能提供腫瘤特異性 。 增加腫瘤細胞特異性受體的表達水平可以用于靶向這些細胞 ， 即增加腫瘤對光敏劑的特異性攝取 ， 如過度表達的EGFR等[64]常被用作靶向治療的靶點 。 采用納米抗體的PDT可將周圍細胞的損害降低 ， 納米抗體-PS共軛物選擇性地結合到靶標上 ， 并且在照明后能夠在體外誘導選擇性地殺死腫瘤細胞 。
2.4.2病毒感染治療
Nb還是中和抗病毒試劑的豐富來源 ， 可作為治療動、植物病毒感染的理想工具 。 SARS-冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)的出現導致了一種全球性的流行病 ， 比以往的冠狀病毒傳播性更強 ， 不同的納米抗體已經被開發用于高親和力結合受體結合域(RBD) ， 競爭性地抑制RBD與人血管緊張素轉換酶2(ACE2)的相互作用并中和病毒[65-67] ， Nb主要依賴于3個可變環 ， 即圖1中的CDR1、CDR2、CDR3形成的抗原結合位點 ， Nb相關技術的成熟揭示其可作為高效的中和劑 ， 抵御致病性冠狀病毒的侵襲 。 Strokappe等[68]成功構建了靶向HIVgp41和gp120包膜蛋白的中和性納米抗體 ， 這些新的雙特異性VHH有成為治療劑或殺菌劑的潛力 。 BBMV是一種種子傳播的植物病毒 ， Ghannam等[69]通過噬菌體展示生物淘選分離出8個BBMV特異性納米抗體 ， 其中3個成功地抑制了BBMV在體外的傳播且在蠶豆中表達時能中和BBMV 。 Orlov等[70]分離出抑制葡萄扇葉病毒(grapevinefanleafvirus,GFLV)的納米抗體Nb23 ， 在煙草和該病毒的天然宿主葡萄砧木中穩定表達并觀察到了對GFLV強烈的特異性抵抗力 。
2.4.3抗菌素治療
抗生素療法是治療細菌性感染的主要手段 ， 但由于抗生素不合理、過度的使用 ， 導致耐藥菌甚至超級細菌的出現 ， 對于嚴重感染的病例 ， 抗生素已經無法發揮其抗菌抑菌的作用 。 而納米抗體由于特異性強 ， 能精確結合致病細菌表面抗原 ， 拮抗細菌對宿主細胞的黏附 ， 從而治療由細菌引起的感染性疾病 ， 成為開發抗菌治療的新方式 。 納米抗體通過拮抗細菌黏附、運動以及細菌毒力因子等不同方式對抗細菌感染 ， 減少致病菌黏附 ， 如通過選擇能夠抑制細菌在上皮細胞粘附的抗表面抗原的VHH ， 可用于預防菌源性腹瀉[71] 。 此外 ， 納米抗體還可以防止細菌或細菌毒素進入細胞 ， 如VHHR303[72]與內化蛋白B(internalinB,InlB)上c-Met作用位點結合 ， 能競爭性地抑制李斯特菌入侵赫拉細胞 ， 進一步研究結果表明其可用于治療和預防李斯特菌病 。