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新藥|20年來146個藥物試驗都失敗了，為何這次阿爾茨海默癥新藥能獲批？( 三 )


“它是在最新的阿爾茨海默病概念框架下，即阿爾茨海默病是一個疾病連續譜，包括無癥狀的臨床前期、輕度認知障礙期和癡呆期，其主要病理生理機制是腦內β淀粉樣蛋白和tau蛋白的異常沉積，首個針對病理特征的治療藥物。”解恒革對《中國新聞周刊》說。
而這一框架正是從過去20多年來，一系列令人絕望的臨床試驗失敗中得來。
針對β淀粉樣蛋白的沉積，目前主要有四種研究路徑，但不論是哪一種路徑，過去近10年時間里，前赴后繼的一眾制藥巨頭幾乎以平均每年一個的速度接連宣布三期臨床試驗失敗。而更多的藥物，則尚沒有走到三期臨床實驗，就已經在之前的不同階段倒下了。
在這份宣布三期臨床試驗失敗者名單上，聚集著很多聲名顯赫的老牌藥企。2012年，輝瑞和強生宣布失敗。2014年，羅氏宣布失敗。2016年，禮來宣布失敗。2017年默沙東宣布失敗。2018年，武田宣布失敗。到了2019年，正是渤健的阿杜卡瑪單抗。
這些宣告失敗的案例中，以禮來最為知名，也與渤健的阿杜卡瑪單抗的經歷最為相似。2016年11月，禮來宣布茄尼珠單抗（solanezumab）的一項三期臨床試驗失敗，全球科研領域一片哀號。
但因為在幾個次級終點，比如癡呆嚴重程度、認知功能和日?；顒?，茄尼珠單抗的數據結果顯示出具有統計學意義的差異，禮來依然沒有放棄這一藥物。它把受試人群的發病階段一再提前，現在已經到了未發病、但患病風險高的高危人群，預計三期臨床試驗將持續到2022年初。
伴隨著研究的深入及臨床失敗數據的分析，研究人員愈發相信，對阿爾茨海默病的效果，依賴于在更早階段啟動治療措施。研究發現，淀粉樣蛋白沉積往往在患者確診前10到20年間就已經開始。而當出現明顯沉積甚至疾病癥狀時，患者的大腦損傷往往已經積重難返。外界認為，此前眾多三期臨床試驗的失敗都選取了中等病變程度的患者，這可能是臨床試驗失敗的重要原因。而在過去五年，不斷有研究指出，阿爾茨海默病新藥研發成功的關鍵應該是針對阿爾茨海默病疾病進程開始之前。
FDA在2018年針對早期阿爾茨海默病的新藥研發指導原則作出修改，外界分析其目的就是加速新藥開發。而后這一修改也被歐盟藥品監管委員會效仿采納。
新的指導原則提出，將阿爾茨海默病患者根據不同疾病進程分為數個階段，對不同階段設置不同的臨床終點。比如，針對早期甚至尚未出現臨床癥狀的患者，可以用能合理預測臨床獲益的生物標志物作為標準。
新的指南還認為，通過科學手段檢測到的認知改善也可能意味著臨床獲益。外界評論認為，這是FDA在阿爾茨海默病新藥審評中的思路轉變。這一轉變受到業界歡迎。改善認知能力，比如記憶力或者思維能力，與改善功能相比，更容易被檢測和追蹤到，而且受到的干擾更少。
因此，FDA批準阿杜卡瑪單抗的決定其實有跡可循。
未來幾何
美國阿爾茨海默病學會在今年5月發布的《阿爾茨海默病藥物研發產品線：2021》報告顯示，截至2021年1月，總計有152項臨床經驗正在進行中，涵蓋126個在研藥物。其中三期臨床試驗41個，二期87個，一期24個。超過80％的在研藥物屬于改變疾病進展類，即針對阿爾茨海默病潛在的生物學機理發揮作用。剩余兩大類分別是針對改善認知功能和減少神經精神癥狀。
但在改變疾病進展類在研藥物中，以β淀粉樣蛋白和tau蛋白為主要作用目標的分別是16個和11個，合計占比為26％。在所有處于三期臨床試驗的在研藥物中，針對β淀粉樣蛋白和tau蛋白的藥物數量占比則為35％。這都意味著，兩個假說，尤其是β淀粉樣蛋白假說仍然處于重要地位。