1. 首頁 > 健康養生 > >

JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！( 二 )

健康知識養生常識


YST-OVH和OVH對多種人類癌細胞和正常細胞的殺傷作用相似 ， 且對腫瘤細胞的殺傷作用與病毒的感染劑量呈正比
在體內實驗中 ， 研究人員在人肝癌細胞系（Hep3B）和人肺癌細胞系（A549）皮下移植小鼠（在這些小鼠中 ， YST-OVH產生的hPD-1scFv并不起作用）中評估YST-OVH的作用 。 結果顯示 ， YST-OVH和OVH對腫瘤的抑制效果也類似 。
在人腫瘤細胞皮下移植小鼠中 ， YST-OVH和OVH對腫瘤的抑制效果類似
為了評估YST-OVH中hPD-1scFv的作用 ， 研究人員構建了表達人源PD-1的肝癌小鼠模型 ， 并用其評估YST-OVH的治療作用（腫瘤移植4天后開始 ， 小鼠接受四次靜脈注射病毒治療） 。 結果顯示 ， 接受YST-OVH治療的小鼠腫瘤（基本消失）顯著小于OVH治療組 ， 生存期也更長 ， 所有接受YST-OVH治療的小鼠在86天的觀察期內均存活下來 ， 且腫瘤沒有復發 。
這表明YST-OVH中的hPD-1scFv起到效果 。
JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！
文章圖片
【JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！】接受YST-OVH治療的小鼠腫瘤（基本消失）顯著小于OVH治療組 ， 生存期也更長
對YST-OVH治療的小鼠腫瘤組織進行質譜流式細胞術（CyTOF）檢測發現 ， 腫瘤組織中CD8+T細胞的浸潤及活性均增加 ， CD8+T細胞耗竭減少 。 這與YST-OVH設計的初衷相一致 。
此外 ， 研究人員發現 ， YST-OVH治療后的腫瘤組織中耗竭的CD8+T細胞上高表達CTLA-4和TIM-3這兩個免疫抑制分子 。 同時 ， YST-OVH治療對CTLA-4+Treg細胞（免疫抑制作用）比例無顯著影響 。 這些結果提示 ， YST-OVH與適當的免疫檢查點阻斷治療聯合（如抗CTLA-4或抗TIM-3治療） ， 可逆轉T細胞耗竭和阻斷激活的Treg細胞 ， 起到促進抗腫瘤免疫應答的效果 。
JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！
文章圖片
YST-OVH治療后的腫瘤組織中不同T細胞變化
結果也不出所料 ， YST-OVH和抗CTLA-4的聯合治療比兩者單用的效果要更好 。 對小鼠腫瘤組織的RNA-seq測序結果顯示 ， 幾種免疫相關信號通路 ， 如獲得性免疫反應、T細胞激活、淋巴細胞激活等 ， 在聯合治療的腫瘤中顯著富集 。
JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！
文章圖片
YST-OVH和抗CTLA-4的聯合治療比兩者單用的效果要更好
最后 ， 研究人員還在非人靈長類動物（恒河猴）中檢測了YST-OVH療法的神經毒性和安全性 。 最終的結果表明 ， YST-OVH對恒河猴無明顯神經毒性 ， 且耐受性良好 。
總的來說 ， 本研究構建了首個抗人源PD-1單鏈可變片段的溶瘤單純皰疹病毒載體 ， 且臨床前研究顯示 ， 相比于單純溶瘤病毒治療 ， YST-OVH對腫瘤的抑制效果更好 ， 且在非人靈長類動物中的良好安全性 ， 使得該療法具有十分強的臨床轉化潛力 ， 期待該療法的1期臨床試驗結果 。
JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！
文章圖片
參考文獻
1.AndtbackaRH,KaufmanHL,CollichioF,AmatrudaT,SenzerN,ChesneyJ,DelmanKA,SpitlerLE,PuzanovI,AgarwalaSSetal:TalimogeneLaherparepvecImprovesDurableResponseRateinPatientsWithAdvancedMelanoma.JClinOncol2015,33(25):2780-2788.
2.DesjardinsA,GromeierM,HerndonJE,2nd,BeaubierN,BolognesiDP,FriedmanAH,FriedmanHS,McSherryF,MuscatAM,NairSetal:RecurrentGlioblastomaTreatedwithRecombinantPoliovirus.NEnglJMed2018,379(2):150-161.
3.MongaV,MillerBJ,TanasM,BoukharS,AllenB,AndersonC,StephensL,HartwigS,VargaS,HoutmanJetal:Intratumoraltalimogenelaherparepvecinjectionwithconcurrentpreoperativeradiationinpatientswithlocallyadvancedsoft-tissuesarcomaofthetrunkandextremities:phaseIB/IItrial.JImmunotherCancer2021,9(7).
4.BommareddyPK,ShettigarM,KaufmanHL:Integratingoncolyticvirusesincombinationcancerimmunotherapy.NatRevImmunol2018,18(8):498-513.