1. 首頁 > 健康養生 > >

JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！

健康知識養生常識

自2015年10月首個溶瘤病毒療法被FDA批準用于治療黑色素瘤后[1] ， 越來越多的臨床研究證明 ， 溶瘤病毒在癌癥治療中確具有一定作用 ， 如在膠質母細胞瘤[2]及軟組織肉瘤中[3] 。
除了溶瘤病毒自身復制導致被感染的腫瘤細胞死亡之外 ， 細胞死亡后的裂解產物還可吸引大量CD8+T細胞 ， 從而誘導腫瘤特異性T細胞反應來殺傷腫瘤細胞[4] 。
然而 ， 研究人員發現 ， 溶瘤病毒療法會使腫瘤中PD-L1表達上調 ， 從而削弱了抗腫瘤免疫反應[5] 。 因此 ， 開發新的策略來最大限度地發揮溶瘤病毒療法的潛力 ， 一直是領域研究的熱點 。
近日 ， 來自廈門大學的夏寧邵教授團隊 ， 成功構建了重組表達抗人源PD-1單鏈可變片段（hPD-1scFv）的溶瘤單純皰疹病毒載體（YST-OVH） ， YST-OVH可明顯增強小鼠腫瘤中CD8+T細胞的活性 ， 在多種人源化PD-1小鼠腫瘤模型中均有明顯抗腫瘤效果 。
非人靈長類動物中的神經毒性和安全性評價顯示 ， YST-OVH沒有明顯神經毒性 ， 在非人靈長類動物中耐受性良好 ， 具有非常好的臨床轉化潛力 ， 相關研究成果發表在著名期刊《癌癥免疫治療雜志》[6] 。
JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！
文章圖片
論文首頁截圖
目前 ， 溶瘤病毒療法的效果受到兩大因素的限制 ， 一個因素是溶瘤病毒的擴散能力有限、對組織的穿透性不佳 ， 另一個因素即是腫瘤微環境中的免疫抑制因子 ， 它們導致免疫細胞處于失活狀態 ， 削弱了溶瘤病毒的抗腫瘤效果 。
針對第一個因素 ， 科學家利用具有腫瘤趨向性 ， 且具有良好擴散及組織穿透能力的神經干細胞作為溶瘤病毒的載體 ， 在動物模型及1期臨床研究中取得良好效果 ， 一定程度上解決了這個問題[7] 。
而針對第二個因素 ， 科學家們也嘗試了多種方式來解決這一問題 。
首先想到的解決辦法 ， 便是將溶瘤病毒療法與免疫檢查點抑制劑療法相結合 ， 且這一組合療法在黑色素瘤、結腸癌中已被證實確實能夠起到不錯的效果 ， 甚至對一些原本對免疫檢查點抑制劑療法不敏感的患者 ， 也具有良好的療效[8,9] 。
緊接著 ， 科學家們自然而然地想到 ， 可否直接讓溶瘤病毒表達可激活免疫反應的蛋白 ， 如細胞因子和免疫檢查點特異性的抗體等 ， 這在技術上是完全可行的 。
“說干咱就干” 。 經改造后的可表達IL-7、IL-12[10]及抗PD-1（廈門大學夏寧邵教授團隊[5]）、抗TIGIT（南京大學魏繼武教授團隊[11]）的溶瘤病毒相繼問世 。
廈門大學夏寧邵教授團隊在其前期設計的重組表達抗鼠源PD-1單鏈可變片段（mPD-1scFv）的溶瘤單純皰疹病毒載體（OVH-aMPD-1）的基礎上（人和小鼠PD-1的氨基酸同源性約為61%） ， 設計了首個抗人源PD-1單鏈可變片段（hPD-1scFv）的溶瘤單純皰疹病毒載體（YST-OVH） 。
感染YST-OVH的細胞可表達和分泌hPD-1scFv ， 與腫瘤微環境中淋巴細胞上的PD-1相結合 ， 起到改善免疫應答的作用 。 本次研究中 ， 夏寧邵教授團隊在動物模型中對YST-OVH的抗腫瘤活性進行了驗證 ， 同時還報道了在非人靈長類動物中的可行性和安全性結果 。
研究人員首先在體外檢測了hPD-1scFv蛋白在YST-OVH感染細胞上清液中的表達 ， 結果顯示hPD-1scFv蛋白在感染后72小時達到高峰 ， 且YST-OVH在細胞內的復制能力與親本病毒（OVH）相似 。
JITC：廈大夏寧邵團隊開發出搭載PD-1抑制劑的溶瘤病毒！
文章圖片
hPD-1scFv蛋白在感染細胞后72小時達到高峰（細胞上清液中）
緊接著 ， 研究人員檢測了YST-OVH在體內及體外對腫瘤細胞的殺傷作用 。
在體外實驗中 ， YST-OVH和OVH對多種人類癌細胞和正常細胞的殺傷作用相似 ， 且對腫瘤細胞的殺傷作用與病毒的感染劑量呈正比 。