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乙肝|乙肝在研新藥AB-101，臨床前研究，口服可重振免疫小分子PD-L1

免疫系統腫瘤抗體乙肝

乙肝|乙肝在研新藥AB-101，臨床前研究，口服可重振免疫小分子PD-L1

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乙肝|乙肝在研新藥AB-101，臨床前研究，口服可重振免疫小分子PD-L1

楊梅生物制藥公司(Arbutus Biopharma)正有一種臨床前口服 PD-L1 抑制劑 AB-101 ， 在2022年歐肝會上（EASL2022） ， Arbutus Bio繼續對開發HBV-PD-L1檢查點抑制劑在重新喚醒慢性乙肝免疫系統方向帶來新進展 。

乙肝在研新藥AB-101 ， 臨床前研究 ， 口服可重振免疫小分子PD-L1
Arbutus Bio研究人員介紹 ， T細胞耐受性是維持慢性乙肝病毒感染的關鍵驅動因素 。 PD-1/PD-L1檢查點軸 ， 在耐受性中起著關鍵作用 ， 通過抗體途徑抑制該軸與慢乙肝表面抗原丟失和血清轉化有關 。
口服 PD-L1 小分子抑制劑 ， 可以實現可調節的靶向接合 ， 具有更理想的組織穿透和提高有效性的潛力 。 在這屆肝臟學術年會上 ， Arbutus Bio研究人員帶來了基于這類靶點所開發的化合物臨床前體外活性 ， 以及在體內喚醒慢性乙肝的HBV特異性T細胞的有效性和能力 。
通過 Jurkat T細胞 NFAT 報告基因分析中評估體外活性 ， 并在表達人 PD-L1 (CHO-K1-hPD-L1) 的 CHO-K1 細胞和來自健康捐贈者的外周血單核細胞（PBMC）中證實 PD-L1 減少 。 使用來自健康供體和慢性乙肝受試者的 PBMC 進行 T細胞活化試驗 。
在人全血中評估非特異性細胞因子釋放 。 在嚙齒動物和非人類靈長類動物中（NHP） ， 進行藥代動力學（PK）評估 。 在MC38 腫瘤人源化 PD-L1 和 PD-1小鼠模型中 ， 評估體內有效性 。

結果表明 ， 評估了2種優化的 PD-L1 抑制劑化合物 ， 在 NFAT報告實驗中評估為介導 T細胞的有效活化（EC50 為 13 和 18 nM） 。 復合治療通過一種新的內化機制導致細胞表面 PD-L1 表達減少 ， 在 CHO-K1-hPD-L1 和原代人骨髓細胞中的 EC50s范圍為 1.9 – 24 nM 。
在用葡萄球菌腸毒素 B 刺激的 PBMCs 復合治療后 ， IL-2產生的劑量反應性升高發生 。 復合治療不會引起人全血中非特異性細胞因子釋放 ， 這支持了有利的免疫安全性 。 藥代動力學曲線譜顯示 ， 嚙齒動物和 NHP 的全身清除率較低 。
在MC38腫瘤模型中 ， 每日一次口服 10 和 30mg/kg的化合物 ， 導致腫瘤顯著減少 ， 并可以激活與抗PD-L1抗體相當的T細胞活化 。 PD-L1抑制劑 ， 在體外治療慢性乙肝受試者的外周血單核細胞 ， 可導致HBV特異性T細胞再生（恢復活力） 。
綜上所述 ， 研究人員給出的結論是：確定了新型口服小分子 PD-L1 抑制劑 ， 它們能夠介導慢性乙肝的HBV特異性T細胞的活化和重振 。 這些化合物顯示出與抗PD-L1抗體相當的體內抗腫瘤療效 ， 并具有可進一步開發的有利臨床前特征 。

小番健康結語：2022年1月末 ， Arbutus Bio公司的乙肝創新藥研發管道中 ， 首次出現兩種新機制乙肝候選藥物 ， 其一為 AB-101 ， 它是一種口服PD-1抑制劑 ， 計劃2022年下半年完成新藥臨床試驗申請（IND） 。
通過本臨床前研究最新數據和結論 ， 可以對AB-101的作用機制略窺一二 。 這類靶點的化合物主要針對的是免疫系統而不是乙肝病毒 ， 旨在重新喚醒慢性乙肝的免疫系統 ， 可歸為HBV新型免疫調節劑 。
【乙肝|乙肝在研新藥AB-101，臨床前研究，口服可重振免疫小分子PD-L1】在本臨床前研究中 ， 研究人員重在說明 ， 確定了一些新型可口服的HBV小分子PD-L1抑制劑 ， 它們可以介導慢乙肝HBV特異性T細胞活化和重振 。