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Nature Med｜腫瘤分子分析揭示兒童實體瘤患者的靶向治療機會( 二 )

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在該研究中 ， 基于所得到的iCat推薦 ， 在取得分子學報告時存活 ， 及有完整的跟蹤數據的標準 ， 共200名病人有資格進行接受或響應MTT的評估 。 在這200名病人中 ， 從復發或難治疾病狀態起中位隨訪時間為10.6個月（范圍0-41.0 ， n=160）；新診斷病人從入組時間起的中位隨訪時間則為12個月（范圍：0-29.9 ， n=40） 。 這200名病人中的96名（48%）由于是新診斷正在接受前線治療（n=29 ， 15%） ， 隨訪期間無法接受針對癌癥的系統治療（n=47 ， 24%） ， 或沒有可用的MTT藥物（n=20,10%） ， 不會考慮MTT 。 在剩下會考慮MTT的104名病人中 ， 29名（28%）接受了MTT 。 接受MTT的病人相較于沒有接受MMT的病人更有可能有第1等級iCat推薦（23%vs.4% ， P=0.003） 。 這29名病人通過單獨病人治療方案（3） ， 參與臨床試驗（8） ， 或FDA批準的治療（18）接受MTT 。 有兩名病人因為治療毒性中止治療 ， 一名病人在化療后的穩定疾病狀態中接受了曲美替尼 ， 而后因為沒有響應停止使用 。 其余病人中止MTT治療的原因均是由于疾病進展 。
在這29名接受MTT的病人中 ， 以在MTT開始時有RECIST可測量疾病并沒有接受其他同步針對腫瘤治療的病人 ， 對治療部分響應或疾病穩定超過四個月為標準 ， 24%（n=7）可劃分為對治療響應者 。 除一人以外的全部響應者均接受了相配于包括了編碼信號蛋白的基因融合的靶向治療 。 這些融合包括：NTRK2、ALK、RET、NOTCH和BRAF（n=2） 。 所有響應者均患有肉瘤或其他在兒童中罕見的惡性腫瘤 。
Nature Med｜腫瘤分子分析揭示兒童實體瘤患者的靶向治療機會
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29名接受MTT的病人的治療響應分布圖
該研究中 ， 56名（16%）的病人有至少一個根據分子病理學協會（AMP）/美國病理學家學會（CAP）/美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南1-2等級證據支持的可影響疾病預后的突變 ， 例如神母細胞瘤中MYCN擴增或11q染色體缺失 ， 腎母細胞瘤中TP53缺失或1q染色體擴增 ， 尤文氏肉瘤中STAG2或TP53的失活性突變 。 在該研究之前 ， 很多病人就已得知這些預后性突變 ， 沒有病人的疾病管理因為這些預后突變產生變化 。 不同于診斷性與治療性的突變 ， 沒有預后性突變基于基因融合 。
在分析人群的345名病人中 ， 209名（61%）的病人被發現有根據專業指南診斷意義的突變 。 這些病人大部分（80% ， 209名中的168名）有導致兒童罕見癌癥的病理學基因融合突變 ， 例如EWSR1-FLI1（尤文氏肉瘤） ， PAX-FOXO1（肺泡橫紋肌肉瘤） ， EWSR1-WT（結締組織增生性小圓細胞腫瘤（DSRCT）） ， CIC-重組肉瘤 ， BCOR-突變肉瘤 ， 以及NUTM1融合（NUT中線癌） 。 16%的病人具有診斷意義的SNVs ， 其中DICER1變異最為常見 ， 5%的病人有診斷意義的CNVs ， 其中SMARCB1最為常見 。
MTP結果共闡明了17名病人（5%）的診斷；這些病人中 ， 有13名的分子學變異是基因融合 。 這些變異的識別對臨床團隊對病人的診斷分類和管理有直接影響 。 在五個案例中 ， MTP檢測出了用包括熒光原位雜交（FISH）的傳統技術沒能檢測出基因融合 。 通過比較該研究中使用的測序方法與比如FISH和IHC的傳統檢測得出診斷性結果 ， 研究人員發現在209名病人中 ， 38%具有診斷意義的結果會被傳統檢測方法忽略 ， 60%在傳統檢測方法中只會得到部分不全的信息 ， 僅有1.9%能準確地得到他們的診斷性突變結果 。 在大約63%的病人診斷中 ， 分子學檢測被美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦為潛在分析方法 。
除此之外 ， 腫瘤還被進行了全轉錄的靶向RNA成套分析 ， 這樣的RNA分析進一步提升了MTP的結果 。 總共76個案例進行了DNA和RNA的測序 ， 進行了RNA測序后 ， 其中的39個案例中發現了基因融合 ， 其中一例融合的師識別完全基于全轉錄測序 。 在這39個融合中 ， 僅有11例（28%）完全由DNA檢測得出 。 DNA檢測忽略基因融合的原因有：OncoPanel沒有檢測該變異（n=13） ， OncoPanel得出結果不全（n=7） ， 或OncoPanel雖然對這個突變進行了檢測 ， 但并未成功識別（n=8） 。