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Nature Med｜腫瘤分子分析揭示兒童實體瘤患者的靶向治療機會

健康知識養生常識

撰文|劉佳路責編|周葉斌
目前 ， FDA已批準了針對晚期實體腫瘤的五種靶向二代測序技術（NGS）檢測 ， 以及幾種靶向腫瘤分子分析（MTP）的應用 。 此外 ， 一些學術實驗室也發展出了類似的內部靶向MTP檢測 。 針對成人癌癥的美國國家治療指南和國家保險范圍決定均包括了對這些靶向NGS檢測的推薦 。 然而 ， 支持生物標志物驗證的臨床試驗 ， 以及后續靶向NGS檢測和新治療的FDA批準都未包含兒童實體腫瘤（拉羅替尼除外） 。
這一狀況并不僅限于美國：歐洲和亞洲也存在著關于多基因NGS檢測的批準和共識指南集中于成人癌癥的狀況 。 然而 ， 一些兒童實體腫瘤病人也存在著靶向MTP的應用 。 對于兒童腫瘤病人缺乏針對MTP的國家標準治療和現代分子學分析 ， 已成為重要的健康公平與獲取治療議題 。
2022年6月23日 ， 美國波士頓兒童醫院AlannaJ.Church醫生領銜的聯合研究團隊在NatureMedicine上發表題為Molecularprofilingidentifiestargetedtherapyopportunitiesinpediatricsolidcancer的文章 ， 該文章描述了在12個機構進行的針對顱外實體腫瘤兒童病人的前瞻性觀察性隊列研究中得到的靶向測序檢測與MTP的臨床影響 。 該研究顯示 ， 在345名病人組成的分析人群中 ， MTP明確了17名病人的診斷分類 ， 并在240名病人中發現了有能夠用于選擇相配分子靶向治療（MTT）的分子變異 。 在接受MTT的29名病人中 ， 24%產生了客觀反應或可持續臨床收益 。 在209名病人被識別的診斷性變異中 ， 77%是基因融合 。 因此 ， 包含融合基因檢測的MTP與靶向成套測試對年輕實體腫瘤患者有重要臨床意義 。
Nature Med｜腫瘤分子分析揭示兒童實體瘤患者的靶向治療機會
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最近發表的一些研究顯示 ， 對于兒童癌癥全面測序可在相當一部分兒童腫瘤病人中識別具有臨床相關性的突變 ， 一些有腫瘤突變的病人可接受和響應分子靶向治療（MTT） 。 然而這些研究局限于使用新鮮冷凍腫瘤樣本 ， 而典型的臨床環境下樣本一般為福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE） 。 本次多中心觀察性前瞻性iCat2/GenomicAssessmentInformsNovelTherapyConsortium(GAIN)研究對FFPE腫瘤樣本進行了靶向NGS檢測 ， 以得出臨床數據顯示MTP對病人治療結果的影響 。
參加該研究的病人來自于美國的12個腫瘤中心 ， 均患有復發/難治或高風險的顱外實體腫瘤 ， 在診斷時年齡小于30歲 。 所有病人均有靶向DNA成套檢測OncoPanel的MTP ， 部分病人進行了RNA測序 。 該研究報告分析人群包括在2018年12月31日前入組 ， 并在2019年4月4日前至少有一個OncoPanel結果完成的病人 。 在2015年11月1日至2018年12月31日間入組的389名病人中 ， 345名病人有至少一個腫瘤樣本在OncoPanel中成功測序 。 在這345名病人的分析人群中 ， 107名是初診病人 ， 238名病人患有復發或難治疾病 。 這些病人共患有59種不同腫瘤 ， 其中比較常見的是：骨肉瘤（19%） ， 橫紋肌肉瘤（13%）和尤文肉瘤（13%）；224名病人（65%）所患腫瘤為肉瘤 。 中位癌癥診斷年齡為12歲（范圍0-27.5歲） ， 43名病人為大于18歲的成人；中位入組年齡為13歲（范圍0.2-28.8歲） ， 包括83名成人 。
在這345名病人中 ， 共有438個OncoPanel檢測成功 ， 33個失敗 。 43名病人的48份樣本被進行了OncoPanelV2檢測 ， 檢測包括了含35個融合基因的300個基因 。 311名病人的390份樣本被進行了V3檢測 ， 檢測包括了含60個融合基因的447個基因 。 除此之外 ， 還有來自50名病人的54份樣本進行了RNA融合檢測 。
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345名分析人群的基因結果信息圖
在研究中 ， iCat證據分級被用于了識別有可作為潛在響應MTT的生物標志物的突變 。 在分析隊列的345名病人中 ， 240名（69%）在報告發出時有至少一個在得到iCat治療推薦的基因變異 。 大部分病人有1（127名病人） ， 2（71名病人） ， 或3（34名病人）個能得到iCat推薦的有治療作用的變異 ， 少數病人有4-7個這樣的變異 。 在報告發出時 ， 41%（140名）病人得到了最高iCat1-2等級推薦（臨床試驗強力證據） ， 23%（79名）病人得到了最高iCat3-4等級推薦（前期臨床試驗證據） ， 6%（21名）病人得到了最高iCat5等級推薦（較弱證據和科研團隊共識） 。 后經iCat推薦的重新分級調整 ， 上述比例調整為25%1-2級 ， 29%3-4級 ， 12%5級 。 1-2級的iCat推薦主要基于BRAF ， SMARCB1 ， PIK3CA變異與高腫瘤突變負荷（TMB） 。 提示>5%iCat推薦的變異往往等級較低 。 iCat推薦的MTT包含了很多不同治療類別 ， 其中最常見的是DNA損傷響應抑制劑（23%） ， 表觀遺傳修飾符（18%） ， Ras-MAPK抑制劑（12%）和PI3K-Akt-mTOR抑制劑（11%） 。