AD治療的“攔路虎”（一）：腦膜淋巴管受損加重小膠質細胞炎癥反應 _健康小知識

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿、進行性發展的神經系統退行性疾病，以β淀粉樣蛋白沉積、Tau蛋白異常磷酸化典型特征的病理特點。
針對β淀粉樣蛋白沉積，目前開發出的β淀粉樣蛋白（β-amyloid）結合的人類單克隆抗體aducanumab ，能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合，通過激活免疫系統，將沉積蛋白清除出大腦。但Aducanumab的臨床試驗失敗更進一步讓科學家們對AD的β淀粉樣蛋白病變假說提出質疑。
腦膜淋巴管可將來自大腦組織液和腦脊液的廢棄物運送到頸深淋巴結進行處置。腦膜淋巴引流在β淀粉樣蛋白的積聚中起重要作用。

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2021年4月28日弗吉尼亞大學醫學院神經科學教授、腦免疫學和神經膠質中心主任JonathanKipnis在Nature雜志上發表文章揭示了腦膜淋巴引流受損加重AD的小膠質細胞炎癥反應。

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【AD治療的“攔路虎”（一）：腦膜淋巴管受損加重小膠質細胞炎癥反應】研究人員發現腦膜淋巴功能障礙存在年齡相關性：在3月齡和5月齡的AD模型小鼠中并不存在腦膜淋巴功能障礙，但在12月齡的AD模型小鼠中覆蓋上矢狀竇、橫竇、鼻竇等處的腦淋巴管減少， B細胞， CD4陽性T細胞和CD8在陽性T細胞數量顯著增加。與此同時，該時間段內β淀粉樣蛋白集聚明顯增多。
研究人員通過將維替泊芬脂質體Visudyne注射到腦脊液中，引起腦淋巴管損傷后能夠引起AD小鼠出現焦慮樣癥狀，加重認知功能障礙。
隨后他們分別對大腦淋巴管正常和腦淋巴管損傷的成年（2月齡）AD模型小鼠進行單克隆抗體aducanumab和mAb158治療，結果發現大腦淋巴管正常的AD小鼠在接受單克隆抗體治療后β淀粉樣蛋白集聚減少。
而腦淋巴管損傷的AD小鼠在接受治療后β淀粉樣蛋白集聚反而增加，激活的小膠質細胞數量也增多，纖維蛋白原的表達也增加。這些結果表明小鼠腦膜淋巴引流減少加重大腦纖維蛋白原水平和神經炎癥的不利影響。
他們發現與具備腦淋巴管的小鼠相比，在清除腦膜淋巴管后mAb158定位在腦實質的β淀粉樣蛋白的數量明顯減少。這就表明腦膜淋巴障礙后mAb158從腦脊液轉運到腦實質中的數量減少，降低其治療效果。
通過小鼠腦膜淋巴管的內皮細胞、小膠質細胞和腦血管內皮細胞進行轉錄組學分析，發現腦膜淋巴功能與小膠質細胞和腦血管的活化有關，腦膜淋巴管的內皮細胞和血管內皮細胞高度表達AD相關的基因。
此外，腦膜淋巴功能受損的AD模型小鼠的小膠質細胞的基因特征與AD患者腦內激活的小膠質細胞的基因表達譜存在大量重疊。
之前研究發現促進老年小鼠的血管內皮生長因子C（VEGF-C）表達可增強腦膜淋巴引流大分子物質到腦脊液中，改善學習記憶能力。

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研究人員將表達VEGF-C的病毒和mAducanumab注射到老年（22月齡）AD模型小鼠中能夠明顯降低β淀粉樣蛋白斑塊的沉積，但是單獨注射mAducanumab并沒有這種作用。
本文揭示大腦淋巴功能障礙后加劇了纖維蛋白原的沉積和神經炎癥反應，阻礙了藥物通過腦脊液轉運至大腦實質。
【參考文獻】

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