阜外醫院周洲團隊推出全球首個胸主動脈瘤/夾層遺傳變異全自動解讀系統 _健康小知識

在基因檢測中，變異解讀最為關鍵且最具挑戰。 2015年，美國醫學遺傳學和基因組學學會（ACMG）和分子病理學協會（AMP）頒布了變異分類標準和指南以推動解讀標準化。然而，由于研究人員對ACMG/AMP標準的主觀理解以及從文獻和數據庫中獲取信息的能力不同，解讀一致性仍不理想。
近日，中國醫學科學院阜外醫院周洲教授課題組在GeneticsinMedicine發表了題為“HTAADVar:Aggregationandfullyautomatedclinicalinterpretationofgeneticvariantsinheritablethoracicaorticaneurysmanddissection”的遺傳變異全自動解讀系統，旨在提高TAAD基因檢測的可靠性和解讀效率（系統鏈接：http://htaadvar.fwgenetics.org）。
此系統不僅將極大促進TAAD基因檢測在國內的廣泛應用及標準化解讀，為TAAD患者和家庭帶來切實的幫助，其框架也可擴展到其他病種，推動分子診斷領域的發展。

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系統框架
HTAADVar由自建TAAD遺傳變異數據庫和解讀程序兩部分組成（圖1）。
與當前廣泛使用的疾病數據庫相比，自建數據庫整合了697篇已發表文獻和790名自產患者數據，納入了為數最多的TAAD基因變異，共4373個。每個數據源都經過人工審閱和校正，以確保高水平的數據質量。
值得注意的是，研究者對變異解讀的關鍵證據進行了人工整理和標準化，如變異的雜合度、遺傳方式、攜帶者表型、家族史、家系共分離和功能學實驗等，且對納入變異進行了更為詳盡的功能注釋，為TAAD變異解讀提供了可靠的證據資源。
在此基礎上，研究者開發出一套自動化變異解讀程序，用戶只需提供變異，就可以輕松獲得其致病性分類及每項ACMG/AMP標準的判讀結果和依據。

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圖1HTAADVar框架
系統性能
相較于InterVar和CardioClassifier兩種半自動化解讀工具， HTAADVar不僅操作簡單，不依賴于用戶證據的輸入，且性能表現優異，敏感性和特異性均提高數倍，分別達到92.64%和70.83%（圖2）。
基于臨床真實病例， HTAADVar檢出可能致病/致病變異的比例為42.03% ，此比例與人工解讀和以往報道吻合，證明HTAADVar可較好地用于TAAD臨床分子診斷中。
此外，與人工解讀相比， HTAADVar極大地提高了解讀效率，假設解讀100個變異，其中36個是不在自建數據庫中的全新變異， HTAADVar大約需要13秒；如100個都是全新變異，則需35秒。

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圖2HTAADVar與InterVar和CardioClassifier的性能比較系統訪問
HTAADVar提供了開放友好的網頁界面（http://htaadvar.fwgenetics.org）以便于用戶訪問自建數據庫并快速解讀目標變異（圖3）。
在線版具有強大的瀏覽、搜索和變異解讀功能。用戶可以通過基因頁面、變異頁面和文獻頁面從不同角度瀏覽數據庫信息，也可通過搜索模塊對“基因”、“變異”和“文獻”進行查詢，獲取目標信息。
變異解讀頁面則為用戶提供了一個交互式界面，用戶可實現單變異解讀或批量解讀，完成后可通過網頁查看解讀結果或下載結果文件。
同時，研究者也提供了本地版HTAADVar ，可用于更大的解讀任務，本地版支持用戶自定義參數進行解讀，更增加了其靈活性。

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【阜外醫院周洲團隊推出全球首個胸主動脈瘤/夾層遺傳變異全自動解讀系統】圖3HTAADVar用戶界面結構圖
主動脈夾層發病急驟，病情兇險，后果嚴重，堪稱血管上的“炸彈” 。國家心血管病專家委員會血管外科專業委員會曾發布《遺傳性胸主動脈瘤/夾層基因檢測及臨床診療專家共識》。