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爭議中上市，漸凍癥新藥獲FDA批準

健康知識養生常識

爭議中上市，漸凍癥新藥獲FDA批準
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9月29日 ， 美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布批準Amylyx公司研發的新藥Relyvrio（此前為AMX0035）上市 ， 用以治療成人肌萎縮側索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS） 。 Relyvrio可單獨使用 ， 也可與現有藥物組合使用 。 它是FDA批準的第三款ALS治療藥物 ， 也是首個既能顯著減緩疾病進展與功能衰退 ， 又能增加患者生存時間的療法 。
01
研發背景
ALS是一種由腦和脊髓中運動神經元壞死導致的進行性神經退行性疾病 。 隨著病程進展 ， 患者的肌肉功能將嚴重受損 ， 運動、講話和呼吸能力逐漸喪失 ， 最后多因呼吸衰竭死亡 。 流行病學研究表明 ， 10萬人中每年會有1-2.6人患ALS ， 患者平均58-60歲 ， 患病后的生存時間僅為3-4年 。
由于患病人數少 ， 發病機制不明 ， 動物疾病模型缺失等原因 。 針對ALS的新藥開發長期停滯不前 。 近年來 ， 隨著市場的增長和“冰桶挑戰”等熱點事件的出現 ， 業界對ALS的興趣逐年增加 。
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扎克伯格、蓋茨完成冰桶挑戰
然而到目前為止 ， 能治愈ALS的特效藥尚未出現 。 此前 ， FDA僅批準過兩款用于治療ALS的藥物——1995年上市的利魯唑和2017年上市的依達拉奉 。 前者可延長患者生存時間 ， 后者雖然因其改善運動功能的效果在美國上市 ， 但由于實驗設計和數據方面的問題未被歐洲批準使用 。 因而 ， 全球逾20萬患者亟待新藥物的問世 。
02
臨床試驗
Relyvrio是由苯丁酸鈉（sodiumphenylbutyrate）和?；撬岫迹╰aurursodiol）組成的復方口服制劑 。 現有假說認為它可通過減輕內質網應激和線粒體功能紊亂 ， 減少神經元的死亡 ， 從而發揮治療ALS的作用 。
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Relyvrio（AMX0035）的作用機制
Amylyx
在2017年發起的多中心II期臨床試驗CENTAUR中 ， 研究者招募了137位ALS患者參加為期6個月的安慰劑對照隨機試驗 ， 其后又開展了開放標簽延長試驗 。 服藥組每次服用3克苯丁酸鈉與1克牛磺酸二醇 ， 前三周每天一次 ， 之后每天兩次 。 試驗結果表明 ， 患者在標準療法的基礎上服用Relyvrio可顯著減緩ASL引發的運動功能下降：以修訂版肌萎縮側索硬化癥功能評定量表（AmyotrophicLateralSclerosisFunctionalRatingScale–Revised ， ALSFRS-R）為標準 ， 服藥組ALSFRS-R分數平均每月降低1.24 ， 而安慰劑組每月降低1.66 ， 24周時服藥組總分比安慰劑組高2.32分 ， 達到了臨床主要終點；次要終點的數項指標組間差異均不明顯；不良反應多為腹瀉、腹痛、惡心、上呼吸道感染和胃腸道不適 。
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CENTAUR試驗結果
Amylyx
正在進行的III期試驗 ， PHOENIX預計將招募600名患者 ， 在為期48周的隨機、安慰劑對照試驗中進一步評價Relyvrio治療ALS的安全性與有效性 。 主要藥效評價指標為試驗過程中ALSFRS-R評分的變化和患者生存情況 。 Amylyx計劃在2024年完成PHOENIX試驗并公布試驗結果 。
03
上市之路
基于CENTAUR結果 ， 2021年12月FDA接受了Amylyx的新藥上市申請并將其列為優先評審藥物 。 根據處方藥使用者費用法案（PreionDrugUserFeeAct ， PDUFA） ， FDA將于今年6月29日前宣布結果 。 但好景不長 ， 2022年3月 ， FDA組織的第一次外周與中樞神進系統藥物咨詢委員會（PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee ， PCNSDAC）評審會議上 ， 專家組以6:4的投票結果表達了對Relyvrio的臨床試驗規模小 ， 數據缺失 ， 統計方法適用性等問題的質疑 。